PMN310 in pazienti con malattia di Alzheimer in fase iniziale (PRECISE-AD)

Criteri di inclusione:

1. Il paziente e il caregiver forniscono il consenso informato scritto.
2. Maschio o femmina ambulatoriale di età ≥ 50 anni con adeguate capacità visive e uditive per eseguire le valutazioni cognitive e funzionali a giudizio dello sperimentatore.

3. Soddisfa tutti i seguenti criteri clinici per il deterioramento cognitivo lieve (MCI) dovuto ad AD o demenza da AD lieve allo screening:

   1. Criteri dell'Istituto Nazionale sull'Invecchiamento-Alzheimer's Association per MCI dovuto ad AD o demenza da AD lieve (Stadio 3 e 4)
   2. Valutazione globale della demenza clinica (CDR) pari a 0,5 1,0 e punteggio della scatola della memoria ≥ 0,5 allo screening e al basale
   3. Compromissione oggettiva della memoria episodica come indicata da almeno 1 deviazione standard (DS) al di sotto della media aggiustata per l'età nella Wechsler Memory Scale IV-Logical Memory (sottoscala) II
   4. Punteggio MMSE compreso tra ≥ 20 e 28 inclusi allo screening e
   5. O una scansione PET per l'amiloide positiva entro 6 mesi dallo screening compatibile con AD o una PET per l'amiloide positiva durante lo screening.
4. Indice di massa corporea compreso tra 18,5 e 35 kg/m2 compresi.

5. I pazienti in età fertile devono soddisfare i seguenti criteri:

   1. I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera approvato (ad esempio, preservativo più dispositivo intrauterino, preservativo più contraccettivo ormonale o dispositivo a doppia barriera) durante e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
   2. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sul siero negativo durante lo screening, un test di gravidanza sulle urine negativo prima di ciascuna dose e non essere attualmente allattate al seno.

6. I pazienti in età non fertile devono soddisfare 1 dei seguenti requisiti:

   1. Donne in post-menopausa (ovvero, 12 mesi consecutivi di amenorrea spontanea, età > 51 anni e ormone follicolo-stimolante > 30 mIU/mL)
   2. Chirurgicamente sterile (cioè ovariectomia bilaterale o isterectomia).
7. Ha un caregiver affidabile che accetta di accompagnare il paziente alle visite dello studio, riferire accuratamente lo stato del paziente, fornire feedback sulle valutazioni funzionali e di sicurezza e garantire la conformità ai requisiti dello studio.
8. Confermato di avere un accesso venoso accettabile per i prelievi di sangue e la somministrazione endovenosa del farmaco in studio (ad esempio PMN310 o placebo).
9. I pazienti che assumono inibitori dell'acetilcolinesterasi o memantina approvati dalla Food and Drug Administration sono ammessi purché la dose sia rimasta stabile per almeno 3 mesi prima dello screening.

Criteri di esclusione:

1. Vivere in una struttura infermieristica per assistenza continua o per assistenza a lungo termine. Sono idonei allo studio i pazienti ricoverati in regime ambulatoriale a domicilio o in una struttura di residenza assistita.
2. Condizione medica o neurologica (diversa dall'AD, ad esempio morbo di Parkinson, malattia di Huntington, demenza temporale frontale, demenza a corpi di Lewy) che si ritiene contribuisca al deterioramento cognitivo del paziente.

3. Anomalie di laboratorio e dell'elettrocardiogramma (ECG):

   1. Intervallo QT (QTcF) > 450 msec (maschi) o > 470 msec (femmine) durante lo screening
   2. Alanina aminotransferasi ≥ 2 volte il limite superiore della norma (ULN); aspartato aminotransferasi ≥ 2 × ULN; bilirubina totale ≥1,5 × ULN durante lo screening
   3. Clearance della creatinina < 30 ml/min durante lo screening.
4. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi storia attuale o rilevante clinicamente significativa di malattia fisica o psichiatrica (incluso rischio di suicidio, ideazione, comportamento o tentativi di suicidio), qualsiasi disturbo medico che possa richiedere un trattamento o rendere improbabile che il paziente completi completamente lo studio o qualsiasi condizione che presenti rischi eccessivi derivanti dal prodotto o dalle procedure in sperimentazione.

5. Malattia ricorrente o malattia instabile clinicamente significativa che potrebbe influenzare l'azione, l'assorbimento o la disposizione del prodotto sperimentale, o potrebbe influenzare le valutazioni cliniche o di laboratorio, come (ma non limitato a) quanto segue:

   1. Storia di angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca cronica o anomalie di conduzione clinicamente significative entro 1 anno prima dello screening
   2. Indicazione di compromissione clinicamente significativa della funzionalità renale o epatica, compreso l'antigene di superficie dell'epatite B o l'anticorpo del virus dell'epatite C allo screening
   3. Ipertensione mal gestita (sistolica > 160 mmHg e/o diastolica > 95 mmHg) o ipotensione (sistolica < 90 mmHg e/o diastolica < 60 mmHg). Sono consentite due valutazioni ripetute durante lo screening
   4. Diabete non controllato noto definito da emoglobina A1c > 7,5 o diabete insulino-dipendente.
6. Ha manifestato una malattia sistemica significativa, a giudizio dello sperimentatore, entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
7. Convulsioni nei 3 anni precedenti allo Screening.
8. Storia di una condizione medica clinicamente significativa che interferirebbe con la capacità del paziente di rispettare le istruzioni dello studio, esporrebbe il paziente a un rischio maggiore o potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio.
9. Storia di precedenti tumori maligni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice).
10. RM cerebrale con evidenza di uno dei seguenti reperti: >4 microemorragie; >1 microemorragia lobare; area di siderosi superficiale; emorragia subaracnoidea; qualsiasi altra emorragia >10 mm; >2 infarti lacunari o infarto corticale; i soggetti con spazi perivascolari gravi o con iperintensità importanti in un modello multisport richiederanno una revisione del PI prima dell'inclusione.
11. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 12 mesi precedenti lo screening.
12. Controindicazione alla PET o alla risonanza magnetica cerebrale.
13. Scansione PET negativa con qualsiasi ligando mirato all'amiloide entro 6 mesi dallo screening o durante lo screening.
14. Incinta o allattamento.
15. Storia di abuso di alcol e/o abuso di altre sostanze nei 12 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio.
16. Test positivo per alcol (utilizzando un test del respiro alcolico) o abuso di droghe illecite allo screening.
17. Storia documentata di anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana.
18. Infezione da malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) entro 2 settimane dallo screening o sintomi in corso di COVID-19 allo screening.
19. Attualmente riceve un trattamento anti-amiloide, commercializzato (aducanumab, lecanemab, donanemab) o sperimentale o ha ricevuto una terapia anti-amiloide nei 9 mesi precedenti lo screening. Nel caso del trattamento sperimentale, i soggetti che hanno ricevuto il placebo non saranno esclusi.
20. Controindicazione alla puntura lombare (LP) tra cui: sensibilità all'anestetico locale, rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,4 o altra coagulopatia, conta piastrinica < 120.000/μL, infezione nel sito desiderato dell'LP, uso corrente di farmaci anticoagulanti ad eccezione di aspirina a basso dosaggio, artrite degenerativa, scoliosi spinale, interventi chirurgici alla schiena, sospetto aumento della pressione intracranica all'anamnesi o all'esame neurologico, idrocefalo non comunicante o massa intracranica, o storia pregressa di massa spinale o trauma e/o altre anomalie spinali clinicamente significative note.
21. Sangue o emoderivati ​​donati (ad esempio plasma, piastrine) entro 56 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
22. Ha ricevuto un agente attivo sperimentale (ad esempio, non placebo) negli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo (se noto).
23. Anamnesi nota di grave reazione allergica o ipersensibilità a qualsiasi componente dell'infusione PMN310.