Stratégies multidisciplinaires innovantes pour lutter contre la dengue grave (COMBAT)

Contexte : De nombreux essais cliniques en cours sur la dengue visent à évaluer à la fois les composés thérapeutiques et les candidats vaccins potentiels. Les composés thérapeutiques visent à cibler diverses étapes de la réplication du virus de la dengue, telles que l'entrée du virus, en inhibant la fusion du virus, l'inhibiteur de la polymérase NS5 et la réduction de l'antigénémie NS1, pour n'en citer que quelques-unes. Cependant, une approche basée sur l’omique pour identifier les voies métaboliques utilisées par la dengue pour renverser le système hôte afin d’en tirer de l’énergie et de déployer ensuite des stratégies d’évasion immunitaire virale n’a pas encore été établie. Cette étude se concentrera sur l'exploration et la compréhension des voies exploitées par le virus de la dengue et déterminera si le blocage de la voie identifiée peut provoquer la « famine » du virus.

• L’étude offrira un aperçu de la diversité des marqueurs de l’infection par la dengue au niveau du système et des molécules dérégulées impliquées dans les voies cellulaires et métaboliques au cours de l’infection par la dengue.
• L'identification de nouvelles voies affectées par la dérégulation moléculaire dévoilera l'association des biomarqueurs avec la réponse immunitaire et la gravité de la maladie, contribuant ainsi à améliorer le triage et le traitement des patients.
• Les biomarqueurs identifiés joueront un rôle important dans le suivi des patients, créant une plate-forme d'intervention précoce pour atténuer la dengue grave grâce à de nouvelles cibles thérapeutiques et stratégies de gestion.

Les principaux objectifs de l'étude proposée sont :

• Sérotypage viral au cas par cas et enquête sur le profil des cytokines de l'hôte.
• Transcriptomique et protéomique sanguine à l'échelle du système au cours de l'infection par la dengue et sa relation avec la gravité de la maladie.
• Identification des voies influençant la gravité par des études mécanistiques in vitro.

Cohortes d'études :

Du matériel clinique provenant de deux régions endémiques, l'une d'Amérique centrale (Guatemala) et d'Asie du Sud-Est (Inde) sera utilisé. Le Guatemala est un endroit exemplaire pour l’étude de l’infection par le DENV, en raison de sa combinaison distinctive de diversité climatique et de présence endémique et de dengue. Deux échantillons de sang (le jour de l'hospitalisation et le jour de la sortie) des patients seront prélevés selon la classification des cas révisée de l'OMS en 2009 : 1) dengue sans signes avant-coureurs (DwoWS, n = 200), 2) dengue avec signes avant-coureurs (DWS, n=200), 3) dengue sévère (SD, n=200). De plus, des échantillons non liés à la dengue seront collectés auprès de témoins sains (n ​​= 200). Cette cohorte fera office de cohorte DÉCOUVERTE. Nous collecterons du sang total dans un tube TempusTM (pour le séquençage de l'ARN) et du sérum (pour la protéomique et la métabolomique).

Dans le cadre de la coopération Inde-UE en matière de recherche et d'innovation (R&I) et du partenariat de cofinancement dans le cadre du programme-cadre de l'UE sur la R&I « Horizon Europe », des échantillons seront collectés en Inde, à l'hôpital Artemis de New Delhi, à Max Health Care de New Delhi ( une unité de la Fondation Devki Devi) et de l'hôpital Kasturba Medical College de Mangalore. Ce sont les deux épicentres de la dengue endémique en Inde. 50 échantillons de chaque classification de gravité de la dengue (échantillons au total 150 dans chaque catégorie) et contrôle sain négatif pour le DENV (total 150 : 50 dans chaque site) seront collectés. Les cohortes indiennes feront office de cohortes de VALIDATION.

Recrutement de témoins Les participants en bonne santé qui ont été testés négatifs pour l'infection par la dengue au cours des trois derniers mois ne seront pas recrutés pour l'étude, qui sera davantage adaptée à l'âge et au sexe des cas. Ces échantillons seront testés pour les IgM anti-dengue et NS1 ELISA pour exclure toute infection asymptomatique en cours. Ils seront également soumis à un test ELISA IgG anti-dengue pour vérifier une infection antérieure par la dengue. Chacun des participants témoins sera également invité à fournir des antécédents médicaux détaillés.