Innovative flerfaglige strategier for bekjempelse av alvorlig dengue (COMBAT)

Bakgrunn: Mange pågående kliniske studier med denguefeber tar sikte på å evaluere både terapeutiske forbindelser og potensielle vaksinekandidater. De terapeutiske forbindelsene tar sikte på å målrette ulike stadier av dengue-virusreplikasjon, slik som viral inntreden, ved å hemme virusfusjon, NS5-polymerasehemmer og NS1-antigenemi-reduksjon, for å nevne noen. En omics-basert tilnærming for å identifisere de metabolske veiene som dengue bruker for å undergrave vertssystemet for å hente energi fra og deretter distribuere virale immununnvikelsesstrategier har ennå ikke blitt etablert. Denne studien vil fokusere på å utforske og forstå veiene som dengue-viruset utnytter og undersøke om blokkering av den identifiserte veien kan føre til at viruset "sulter".

• Studien vil gi innsikt i det mangfoldige spekteret av dengue-infeksjonsmarkører på systemnivå og de dysregulerte molekylene som er involvert i cellulære og metabolske veier under dengue-infeksjon.
• Identifiseringen av nye veier påvirket av molekyldysregulering vil avsløre assosiasjonen til biomarkørene med immunrespons og sykdomsgrad, og dermed bidra til å forbedre pasientens triage og behandling.
• De identifiserte biomarkørene vil være viktige i overvåking av pasienter, og skape en plattform for tidlig intervensjon for å dempe alvorlig dengue gjennom nye terapeutiske mål og behandlingsstrategier.

Hovedmålene med den foreslåtte studien er:

• Kasusvis viral serotyping og undersøkelse av vertscytokinprofil.
• Systemomfattende blodtranskriptomikk og proteomikk under dengueinfeksjon og dets forhold til sykdommens alvorlighetsgrad.
• Identifikasjon av veier som påvirker alvorlighetsgraden ved in vitro mekanistiske studier.

Studiekohorter:

Klinisk materiale fra to endemiske regioner, en fra Mellom-Amerika (Guatemala) og Sørøst-Asia (India) vil bli brukt. Guatemala er et eksemplarisk sted for å studere DENV-infeksjonen, på grunn av dens særegne kombinasjon av klimatisk mangfold og endemisk og dengue-tilstedeværelse. To blodprøver (på sykehusinnleggelsesdagen og utskrivningsdagen) fra pasientene vil bli tatt i henhold til WHOs reviderte 2009-tilfelleklassifisering: 1) dengue uten advarselstegn (DwoWS, n=200), 2) dengue med advarselstegn (DWS, n=200), 3) alvorlig dengue (SD, n=200). I tillegg vil ikke-dengue-prøver bli samlet inn fra friske kontroller (n=200). Denne gruppen vil fungere som DISCOVERY-kohorten. Vi vil samle fullblod i et TempusTM-rør (for RNA-sekvensering) og serum (for proteomikk og metabolomikk).

Under India-EU-samarbeidet om forskning og innovasjon (R&I) og samfinansierende partnerskap under EUs rammeprogram for R&I 'Horizon Europe, vil prøver bli samlet inn fra India, fra Artemis Hospital, New Delhi, Max Health Care, New Delhi ( en enhet av Devki Devi Foundation) og Kasturba Medical College Hospital, Mangalore. Det er de to episentrene for dengue-endemien i India. 50 prøver fra hver dengue-alvorlighetsklassifisering (totalt prøver 150 i hver kategori) og DENV-negativ sunn kontroll (totalt 150: 50 på hvert sted) vil bli samlet inn. De indiske kohortene vil fungere som VALIDERING-kohortene.

Rekruttering av kontroller Friske deltakere som har testet negativt for dengueinfeksjon i løpet av de siste tre månedene, vil ikke bli rekruttert til studien, som vil bli ytterligere tilpasset alder og kjønn med tilfellene. Disse prøvene vil bli testet for anti-dengue IgM og NS1 ELISA for å utelukke pågående asymptomatisk infeksjon. De vil også bli utsatt for anti-dengue IgG ELISA for å sjekke for tidligere dengue-infeksjon. Hver av kontrolldeltakerne vil også bli bedt om å gi en detaljert sykehistorie