Innovative multidisziplinäre Strategien zur Bekämpfung von schwerem Denguefieber (COMBAT)

Hintergrund: Viele laufende klinische Dengue-Studien zielen darauf ab, sowohl therapeutische Wirkstoffe als auch potenzielle Impfstoffkandidaten zu bewerten. Die therapeutischen Verbindungen zielen darauf ab, auf verschiedene Stadien der Dengue-Virus-Replikation abzuzielen, wie z. B. den Viruseintritt, indem sie die Virusfusion, den NS5-Polymerase-Inhibitor und die NS1-Antigenämie-Reduktion hemmen, um nur einige zu nennen. Ein Omics-basierter Ansatz zur Identifizierung der Stoffwechselwege, die Denguefieber nutzt, um das Wirtssystem zu unterwandern, um daraus Energie zu gewinnen und anschließend virale Immunevasionsstrategien einzusetzen, muss jedoch noch etabliert werden. Diese Studie konzentriert sich auf die Erforschung und das Verständnis der Wege, die das Dengue-Virus nutzt, und untersucht, ob die Blockierung des identifizierten Weges dazu führen kann, dass das Virus „aushungert“.

• Die Studie wird Einblick in die vielfältigen Dengue-Infektionsmarker auf Systemebene und in die fehlregulierten Moleküle geben, die während einer Dengue-Infektion an zellulären und metabolischen Signalwegen beteiligt sind.
• Die Identifizierung neuer Signalwege, die von der Moleküldysregulation betroffen sind, wird den Zusammenhang der Biomarker mit der Immunantwort und der Schwere der Erkrankung aufdecken und so zur Verbesserung der Patiententriage und -behandlung beitragen.
• Die identifizierten Biomarker werden bei der Überwachung von Patienten von Bedeutung sein und eine Plattform für frühzeitige Interventionen zur Linderung schwerer Dengue-Fieber-Fieber durch neue therapeutische Ziele und Managementstrategien schaffen.

Die Hauptziele der vorgeschlagenen Studie sind:

• Fallweise virale Serotypisierung und Untersuchung des Zytokinprofils des Wirts.
• Systemweite Bluttranskriptomik und Proteomik während einer Dengue-Infektion und ihr Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung.
• Identifizierung von Signalwegen, die den Schweregrad beeinflussen, durch mechanistische In-vitro-Studien.

Studienkohorten:

Es wird klinisches Material aus zwei Endemieregionen verwendet, einer aus Mittelamerika (Guatemala) und einer aus Südostasien (Indien). Aufgrund seiner besonderen Kombination aus klimatischer Vielfalt und endemischem und Dengue-Fieber ist Guatemala ein beispielhafter Standort für die Untersuchung der DENV-Infektion. Von den Patienten werden zwei Blutproben (am Tag des Krankenhausaufenthalts und am Tag der Entlassung) gemäß der überarbeiteten Fallklassifizierung der WHO von 2009 entnommen: 1) Dengue-Fieber ohne Warnzeichen (DwoWS, n=200), 2) Dengue-Fieber mit Warnzeichen (DWS, n=200), 3) schweres Dengue-Fieber (SD, n=200). Zusätzlich werden Nicht-Dengue-Proben von gesunden Kontrollpersonen (n=200) entnommen. Diese Kohorte fungiert als DISCOVERY-Kohorte. Wir werden Vollblut in einem TempusTM-Röhrchen (für die RNA-Sequenzierung) und Serum (für Proteomik und Metabolomik) sammeln.

Im Rahmen der Zusammenarbeit zwischen Indien und der EU im Bereich Forschung und Innovation (F&I) und der Kofinanzierungspartnerschaft im Rahmen des EU-Rahmenprogramms für F&I „Horizon Europe“ werden Proben aus Indien, vom Artemis Hospital, Neu-Delhi, vom Max Health Care, Neu-Delhi ( eine Einheit der Devki Devi Foundation) und Kasturba Medical College Hospital, Mangalore. Dies sind die beiden Epizentren des in Indien endemischen Dengue-Fiebers. Es werden 50 Proben aus jeder Dengue-Schweregradklassifizierung (insgesamt 150 Proben in jeder Kategorie) und DENV-negative gesunde Kontrollen (insgesamt 150: 50 an jedem Standort) gesammelt. Die indischen Kohorten fungieren als VALIDATIONskohorten.

Rekrutierung von Kontrollpersonen Gesunde Teilnehmer, die in den letzten drei Monaten negativ auf eine Dengue-Infektion getestet wurden, werden nicht für die Studie rekrutiert, die anhand der Fälle weiter nach Alter und Geschlecht abgeglichen wird. Diese Proben werden auf Anti-Dengue-IgM und NS1-ELISA getestet, um eine anhaltende asymptomatische Infektion auszuschließen. Sie werden außerdem einem Anti-Dengue-IgG-ELISA unterzogen, um eine frühere Dengue-Infektion festzustellen. Jeder der Kontrollteilnehmer wird außerdem gebeten, eine detaillierte Krankengeschichte vorzulegen