Inovativní multidisciplinární strategie pro boj s těžkou horečkou dengue (COMBAT)

Pozadí: Mnoho probíhajících klinických studií horečky dengue má za cíl vyhodnotit jak terapeutické sloučeniny, tak potenciální kandidáty na vakcínu. Terapeutické sloučeniny se zaměřují na různá stádia replikace viru dengue, jako je vstup viru, inhibicí virové fúze, inhibitorem NS5 polymerázy a snížením antigenemie NS1, abychom zmínili několik. Nicméně přístup založený na omice k identifikaci metabolických drah, které dengue využívá k podvrácení hostitelského systému k získání energie a následnému nasazení virových imunitních únikových strategií, musí být ještě vytvořen. Tato studie se zaměří na zkoumání a pochopení cest, které virus dengue využívá, a zkoumá, zda zablokování identifikované cesty může způsobit, že virus „vyhladoví“.

• Studie nabídne vhled do rozmanitého rozsahu markerů infekce dengue na systémové úrovni a dysregulovaných molekul zapojených do buněčných a metabolických drah během infekce dengue.
• Identifikace nových drah ovlivněných dysregulací molekul odhalí spojení biomarkerů s imunitní odpovědí a závažností onemocnění, čímž pomůže zlepšit třídění pacientů a léčbu.
• Identifikované biomarkery budou významné při monitorování pacientů a vytvoří platformu pro včasnou intervenci ke zmírnění těžké horečky dengue prostřednictvím nových terapeutických cílů a strategií léčby.

Primární cíle navrhované studie jsou:

• Případová sérotypizace viru a zkoumání profilu hostitelských cytokinů.
• Systémová krevní transkriptomika a proteomika během infekce dengue a její vztah k závažnosti onemocnění.
• Identifikace cest ovlivňujících závažnost pomocí mechanistických studií in vitro.

Studijní kohorty:

Bude použit klinický materiál ze dvou endemických oblastí, jedné ze Střední Ameriky (Guatemala) a jihovýchodní Asie (Indie). Guatemala je příkladným místem pro studium infekce DENV díky své výrazné kombinaci klimatické rozmanitosti a endemické přítomnosti a výskytu horečky dengue. Pacientům budou odebrány dva vzorky krve (v den hospitalizace a v den propuštění) podle revidované klasifikace případů WHO z roku 2009: 1) horečka dengue bez varovných příznaků (DwoWS, n=200), 2) horečka dengue s varovnými příznaky (DWS, n=200), 3) těžká horečka dengue (SD, n=200). Kromě toho budou odebrány vzorky bez horečky dengue od zdravých kontrol (n=200). Tato kohorta bude fungovat jako kohorta DISCOVERY. Odebereme plnou krev do zkumavky TempusTM (pro sekvenování RNA) a sérum (pro proteomiku a metabolomiku).

V rámci spolupráce Indie a EU v oblasti výzkumu a inovací (R&I) a spolufinancování v rámci rámcového programu EU pro výzkum a inovace „Horizon Europe“ budou vzorky odebírány z Indie, z nemocnice Artemis, New Delhi, Max Health Care, New Delhi ( jednotka Devki Devi Foundation) a Kasturba Medical College Hospital, Mangalore. To jsou dvě epicentra endemické horečky dengue v Indii. Bude odebráno 50 vzorků z každé klasifikace závažnosti horečky dengue (celkem 150 vzorků v každé kategorii) a DENV-negativní zdravá kontrola (celkem 150:50 v každé lokalitě). Indické kohorty budou fungovat jako kohorty VALIDACE.

Nábor kontrol Zdraví účastníci, kteří byli v posledních třech měsících testováni na infekci dengue negativně, nebudou zařazeni do studie, která bude dále odpovídat věku a pohlaví případům. Tyto vzorky budou testovány na anti-dengue IgM a NS1 ELISA k vyloučení probíhající asymptomatické infekce. Budou také podrobeni testu IgG ELISA proti horečce dengue, aby se zjistilo, zda v minulosti nedošlo k infekci horečkou dengue. Každý z účastníků kontroly bude také požádán, aby poskytl podrobnou anamnézu