Innovativa multidisciplinära strategier för att bekämpa svår dengue (COMBAT)

Bakgrund: Många pågående kliniska prövningar av denguefeber syftar till att utvärdera både terapeutiska föreningar och potentiella vaccinkandidater. De terapeutiska föreningarna syftar till att rikta in sig på olika stadier av dengue-virusreplikation, såsom virusintrång, genom att hämma virusfusion, NS5-polymerashämmare och NS1-antigenemi-reduktion, för att nämna några. Ett omics-baserat tillvägagångssätt för att identifiera de metaboliska vägar som dengue använder för att undergräva värdsystemet för att hämta energi från och därefter implementera virusundandragningsstrategier har ännu inte fastställts. Denna studie kommer att fokusera på att utforska och förstå de vägar som dengueviruset utnyttjar och undersöka om blockering av den identifierade vägen kan få viruset att "svälta".

• Studien kommer att ge insikt i det mångsidiga utbudet av dengueinfektionsmarkörer på systemnivå och de dysreglerade molekyler som är involverade i cellulära och metaboliska vägar under dengueinfektion.
• Identifieringen av nya vägar som påverkas av molekyldysreglering kommer att avslöja sambandet mellan biomarkörerna med immunsvar och sjukdomens svårighetsgrad, vilket hjälper till att förbättra patientens triage och behandling.
• De identifierade biomarkörerna kommer att vara viktiga för att övervaka patienter, skapa en plattform för tidig intervention för att lindra svår dengue genom nya terapeutiska mål och hanteringsstrategier.

De primära målen för den föreslagna studien är:

• Fallvis viral serotypning och undersökning av värdcytokinprofil.
• Systemomfattande blodtranskriptomik och proteomik under dengueinfektion och dess samband med sjukdomens svårighetsgrad.
• Identifiering av vägar som påverkar svårighetsgraden genom mekanistiska studier in vitro.

Studiekohorter:

Kliniskt material från två endemiska regioner, en från Centralamerika (Guatemala) och Sydostasien (Indien) kommer att användas. Guatemala är en exemplarisk plats för att studera DENV-infektionen, på grund av dess distinkta kombination av klimatisk mångfald och endemisk närvaro och dengue-förekomst. Två blodprover (på inläggningsdagen och dagen för utskrivning) från patienterna kommer att samlas in enligt WHO:s reviderade fallklassificering från 2009: 1) denguefeber utan varningssignaler (DwoWS, n=200), 2) denguefeber med varningssignaler (DWS, n=200), 3) svår dengue (SD, n=200). Dessutom kommer icke-dengueprover att samlas in från friska kontroller (n=200). Denna kohort kommer att fungera som DISCOVERY-kohorten. Vi kommer att samla in helblod i ett TempusTM-rör (för RNA-sekvensering) och serum (för proteomik och metabolomik).

Inom ramen för Indien-EU-samarbetet om forskning och innovation (FoI) och samfinansieringspartnerskap under EU:s ramprogram för R&I 'Horizon Europe, kommer prover att samlas in från Indien, från Artemis Hospital, New Delhi, Max Health Care, New Delhi ( en enhet av Devki Devi Foundation) och Kasturba Medical College Hospital, Mangalore. Det är de två epicentren för dengue-endemiska sjukdomen i Indien. 50 prover från varje dengue-allvarlighetsklassificering (totalt prov 150 i varje kategori) och DENV-negativ frisk kontroll (totalt 150: 50 på varje plats) kommer att samlas in. De indiska kohorterna kommer att fungera som VALIDATION-kohorter.

Rekrytering av kontroller Friska deltagare som har testat negativt för dengueinfektion under de senaste tre månaderna kommer inte att rekryteras till studien, som kommer att ytterligare ålders- och könsmatchad med fallen. Dessa prover kommer att testas för anti-dengue IgM och NS1 ELISA för att utesluta pågående asymtomatisk infektion. De kommer också att utsättas för anti-dengue IgG ELISA för att kontrollera för tidigare dengueinfektion. Var och en av kontrolldeltagarna kommer också att uppmanas att tillhandahålla en detaljerad medicinsk historia