Une étude de phase Ⅱ/Ⅲ sur le Rulonilimab plus chimiothérapie ± Bevacizumab pour le traitement de première intention du cancer du col de l'utérus persistant, récurrent ou métastatique

Critères d'intégration :

1. Femmes âgées de 18 ans et plus ;

2. Patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus avancé ([FIGO] stade IVB), patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récurrent ou métastatique dont la progression est confirmée par histopathologie ou cytologie, et les conditions suivantes doivent être remplies :

   Expression positive du ligand de mort cellulaire programmé 1 (PD-L1) définie par un score positif combiné (CPS) ≥1 ; Les types histopathologiques comprennent le carcinome épidermoïde, l'adénocarcinome ou le carcinome adénosquameux ; Ne se prête pas à une chirurgie curative ou à une chimioradiothérapie concomitante ; Aucun traitement systémique antérieur pour une maladie avancée, persistante, récurrente ou métastatique ; Les patients qui avaient déjà reçu une chimiothérapie/chimiothérapie radicale concomitante adjuvante ou néoadjuvante contenant du platine de première intention et dont le délai entre la dernière chimiothérapie et la progression de la maladie était > 6 mois étaient éligibles à l'inclusion.

3. Selon les critères RECIST1.1, les sujets doivent avoir au moins une lésion cible mesurable examinée par des tests d'imagerie (y compris ne pas recevoir de radiothérapie ou autre thérapie locorégionale à moins que la lésion ne soit PD ou que son activité tumorale soit confirmée par biopsie) ;
4. Ceux avec des scores de 0 à 1 sur l’échelle ECOG (American Eastern Oncology Collaboration Group)
5. Survie attendue ≥3 mois ;
6. Ceux qui acceptent de fournir des échantillons de tissus tumoraux archivés ou préalablement randomisés dans un délai de 3 ans ou des échantillons de tissus frais ;

7. Le fonctionnement des organes vitaux répond aux exigences suivantes (les médicaments contenant des composants sanguins et des facteurs de croissance cellulaire ne doivent pas être utilisés dans les 2 semaines précédant la première administration) :

   Routine sanguine : nombre absolu de neutrophiles ≥1,5×109/L ; Plaquettes ≥75×109/L ; Hémoglobine ≥90g/L ; Fonction hépatique : TBIL≤1,5×ULN, ALT et AST ≤ 2,5 × LSN ; Si des métastases hépatiques étaient présentes, TBIL ≤ 3 × LSN, ALT et AST ≤ 5 × LSN ; Fonction rénale : créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN et clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 50 ml/min si Cr > 1,5 × LSN ; Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN et temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN.

   Fonction thyroïdienne : Hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans la plage normale ; Si la TSH est anormale, la triiodothyronine libre (FT3) et la thyroxine libre (FT4) doivent être normales ou anormales sans signification clinique.

8. Volonté de participer à l'essai clinique ; comprendre et connaître parfaitement l'étude et signer l'ICF ; volonté et capacité de se conformer aux exigences de l’étude.

Critères d'exclusion :

1. Patients présentant des types de tissus pathologiques d'adénocarcinome mucineux, d'adénocarcinome gastrique, d'adénocarcinome à cellules claires, d'adénocarcinome tubulaire mésonéphrique et d'autres types spéciaux d'adénocarcinome ；
2. Ceux qui ont déjà traité avec une co-stimulation des lymphocytes T, des médicaments antiangiogéniques (bevacizumab), un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4), ciblage médicament contre les facteurs de co-stimulation immunitaire (anticorps ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40);
3. Ceux qui ont reçu un traitement antitumoral dans les 4 semaines précédant la première dose ou dans les 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus courte) ;
4. Traitement hormonal immunosuppresseur et systémique dans les 2 semaines précédant l'administration initiale à des fins immunosuppressives (dose quotidienne équivalente à la prednisone > 10 mg de corticostéroïde systémique );
5. La toxicité d'un traitement antitumoral antérieur n'est pas revenue au grade CTCAE V5.0 ≤ 1 (sauf perte de cheveux) ;
6. Des antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers localement curables (limités au mélanome radical, au cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, au cancer superficiel de la vessie ou au carcinome in situ du sein) ;
7. Patients atteints de tumeurs malignes primaires du système nerveux central (SNC), de métastases du SNC qui ont échoué au traitement local et de méningite carcinomateuse ; les conditions suivantes peuvent être incluses (examens d'imagerie réguliers du site de la maladie) : a. Aucun symptôme progressif du SNC causé par des métastases cérébrales, pas besoin de traitement aux hormones stéroïdes et la lésion mesure moins de 1,5 cm ; b. Stable pendant ≥ 4 semaines après un traitement adéquat et les symptômes neurologiques (à l'exclusion des signes ou symptômes résiduels) sont revenus aux niveaux de base pendant > 2 semaines avant la première dose ;
8. Patients présentant un épanchement pleural incontrôlable, un épanchement péricardique ou un épanchement péritonéal nécessitant un drainage répété (plus d'une fois par mois) (peuvent être inscrits après un traitement stable pendant plus d'un mois) ;
9. Patients ayant des antécédents de transplantation d'organe ou de greffe allogénique de moelle osseuse ; ou greffe de cellules souches autologues dans les 3 mois précédant la première dose ;
10. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou n'ayant pas encore récupéré d'une intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant la première dose (sauf pour la chirurgie diagnostique) ;

11. Résultats de l’examen physique ou des tests de laboratoire :

    Hépatite B : AgHBs positif et/ou HBcAb positif et ADN du VHB > 500 UI/mL ou 2 500 copies/mL ; Hépatite C : anticorps anti-VHC positifs et ARN-VHC positif ou supérieur à la limite supérieure de la valeur normale ; Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (anti-VIH) positif ; Infection active à Treponema pallidum ;

12. Patients atteints de thrombose nécessitant un traitement au stade aigu ;
13. Ceux qui souffrent d'une maladie cardiovasculaire incontrôlée ou grave, telle qu'une insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) ou une FEVG <50 %, un angor instable, un infarctus du myocarde et d'autres maladies cardiovasculaires dans les 6 mois précédant la première dose ; Arythmies mal contrôlées ; Difficile de contrôler l'hypertension (pression artérielle systolique ≥160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg après un traitement médicamenteux) ;
14. Patients ayant les antécédents médicaux suivants, y compris, mais sans s'y limiter, des maladies auto-immunes actives, des infections actives (telles que la tuberculose active), une maladie mentale grave, des maladies endocriniennes graves (telles que le diabète de type 1, le diabète de type 2 qui ne peut être contrôlé par des médicaments), etc.;
15. avoir été traité avec tout autre médicament/dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration initiale ;
16. Ceux qui ont des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme dans les 6 mois précédant la première dose ;
17. Ceux qui ont des antécédents d'allergies graves, les sujets connus pour avoir été allergiques aux préparations de protéines macromoléculaires/anticorps monoclonaux et à tout composant des médicaments expérimentaux ;
18. Ceux qui ont reçu des vaccins vivants ou atténués dans les 4 semaines précédant la première dose ou qui doivent recevoir des vaccins vivants ou atténués pendant l'étude ;
19. Femmes enceintes ou allaitantes et sujets féminins en âge de procréer qui n'acceptent pas d'utiliser des mesures contraceptives efficaces médicalement reconnues (telles que des dispositifs intra-utérins ou des préservatifs) pendant l'étude et dans les 6 mois suivant le dernier traitement médicamenteux d'essai ;
20. Ceux qui n’ont pas été jugés aptes à être inclus par les chercheurs.

21. Les conditions suivantes ne s’appliquent qu’aux personnes exclues de l’utilisation du bevacizumab :

    1. Dans les 3 mois précédant la première dose, il existe une hématurie, une hématémèse ou une hémoptysie cliniquement significative (> 2,5 ml de sang rouge), ou d'autres antécédents de saignement évident (tels qu'une hémorragie pulmonaire) ;
    2. Patients qui reçoivent un traitement thrombolytique/anticoagulant ou qui doivent continuer à recevoir un traitement thrombolytique/anticoagulant pendant l'étude (l'utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose est autorisée) ;
    3. Patients présentant des plaies non cicatrisées, mal cicatrisées ou des fractures non traitées ;
    4. Patients présentant des signes de perforation gastro-intestinale, de fistule, d'abcès intra-abdominal et de gaz libres dans la cavité abdominale dans les 6 mois précédant la première dose ;
    5. Les sujets avec une protéine urinaire > 1+ subissent une quantification des protéines urinaires sur 24 heures et une protéine urinaire ≥ 1 g/24 heures ;
    6. Patients atteints du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ou du syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR).