Studie fáze Ⅱ/Ⅲ chemoterapie rulonilimab plus ± bevacizumab pro léčbu první linie perzistujícího, recidivujícího nebo metastatického karcinomu děložního čípku

Kritéria zahrnutí:

1. Ženy ve věku 18 let a více;

2. Pacientky s pokročilým ([FIGO] stadium IVB) karcinomem děložního hrdla, pacientky s perzistentním, recidivujícím nebo metastatickým karcinomem děložního hrdla, který progreduje potvrzenou histopatologií nebo cytologií, a musí být splněny následující podmínky:

   Pozitivní exprese Ligandu 1 programované buněčné smrti (PD-L1) definovaná kombinovaným pozitivním skóre (CPS) ≥1; Histopatologické typy zahrnují spinocelulární karcinom, adenokarcinom nebo adenoskvamocelulární karcinom; Nelze podstoupit kurativní chirurgii nebo souběžnou chemoradioterapii; Žádná předchozí systémová léčba pokročilého, přetrvávajícího, recidivujícího nebo metastatického onemocnění; K zařazení byli způsobilí pacienti, kteří dříve dostávali adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii první linie obsahující platinu/radikální souběžnou chemoradioterapii a jejichž doba od poslední chemoterapie do progrese onemocnění byla > 6 měsíců.

3. Podle kritérií RECIST1.1 musí mít subjekty alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi vyšetřenou zobrazovacími testy (včetně Neabsolvovat radiační terapii nebo jinou lokoregionální terapii, pokud není léze PD nebo biopsií potvrzena nádorová aktivita);
4. Ti, kteří mají skóre 0-1 na stupnici American Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG).
5. Očekávané přežití ≥3 měsíce;
6. Ti, kteří souhlasí s poskytnutím archivovaných vzorků nádorové tkáně nebo před randomizací do 3 let nebo čerstvé vzorky tkáně;

7. Funkce životně důležitých orgánů splňuje následující požadavky (léky s krevními složkami a buněčnými růstovými faktory není dovoleno užívat 2 týdny před prvním podáním):

   Krevní rutina: Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×109/l; krevní destičky ≥75×109/l; Hemoglobin ≥90 g/l; Funkce jater: TBIL≤1,5×ULN, ALT a AST < 2,5 x ULN; Pokud byla přítomna metastáza v játrech, TBIL≤3×ULN, ALT a AST≤5×ULN; Renální funkce: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min, pokud Cr > 1,5 × ULN; Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN.

   Funkce štítné žlázy: Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí; Pokud je TSH abnormální, volný trijodtyronin (FT3) a volný tyroxin (FT4) musí být normální nebo abnormální bez klinického významu.

8. Ochota zúčastnit se klinického hodnocení; úplné pochopení a znalost studie a podepsání ICF; ochota a schopnost vyhovět požadavkům studia.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s patologickými typy tkání mucinózním adenokarcinomem, adenokarcinomem žaludku, adenokarcinomem z jasných buněk, mezonefrickým tubulárním adenokarcinomem a dalšími speciálními typy adenokarcinomu；
2. Ti, kteří dříve byli léčeni kostimulací T-buněk, antiangiogenními léky (bevacizumab), inhibitorem imunitního kontrolního bodu (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4 protilátky), cílením léčivo imunitních kostimulačních faktorů (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 protilátky);
3. Ti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu během 4 týdnů před první dávkou nebo během 5 poločasů léčiva (podle toho, co je kratší);
4. Imunosupresivní systémová hormonální terapie během 2 týdnů před prvním podáním pro imunosupresivní účely (denní dávka ekvivalentní prednisonu > 10 mg systémového kortikosteroidu);
5. Toxicita předchozí protinádorové terapie se nevrátila na CTCAE V5.0 ≤ stupeň 1 (kromě ztráty vlasů);
6. Anamnéza jiných malignit za posledních 5 let, kromě lokálně léčitelných rakovin (omezených na radikální melanom, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom prsu in situ);
7. Pacienti s primárními malignitami centrálního nervového systému (CNS), metastázami do CNS, u kterých selhala lokální léčba, a karcinomatózní meningitidou; lze zahrnout následující stavy (pravidelné zobrazovací vyšetření místa onemocnění): a. Žádné progresivní symptomy CNS způsobené metastázami v mozku, není potřeba léčba steroidními hormony a léze je menší než 1,5 cm; b. Stabilní po dobu ≥ 4 týdnů po adekvátní léčbě a neurologické symptomy (kromě reziduálních známek nebo symptomů) se vrátily na výchozí hodnoty po dobu > 2 týdnů před první dávkou;
8. Pacienti s nekontrolovatelným pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo peritoneálním výpotkem, který vyžaduje opakovanou drenáž (více než jednou za měsíc) (lze zařadit po stabilní léčbě delší než 1 měsíc);
9. Pacienti s anamnézou transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně; nebo autologní transplantace kmenových buněk během 3 měsíců před první dávkou;
10. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický výkon nebo se ještě nezotabili z chirurgického zákroku během 4 týdnů před první dávkou (s výjimkou diagnostického chirurgického zákroku);

11. Fyzikální vyšetření nebo výsledky laboratorních testů:

    Hepatitida B: HBsAg pozitivní a/nebo HBcAb pozitivní a HBV-DNA > 500 IU/ml nebo 2500 kopií/ml; Hepatitida C: HCV protilátky pozitivní a HCV-RNA pozitivní nebo nad horní hranicí normální hodnoty; Protilátky proti viru lidské imunodeficience (Anti-HIV) pozitivní; Aktivní infekce Treponema pallidum;

12. Pacienti s trombózou, kteří potřebují léčbu v akutním stadiu;
13. Ti, kteří mají nekontrolované nebo závažné kardiovaskulární onemocnění, jako je New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší městnavé srdeční selhání nebo LVEF <50 %, nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu a jiné kardiovaskulární onemocnění během 6 měsíců před první dávkou; Špatně kontrolované arytmie; Obtížně kontrolovatelná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg po medikamentózní terapii);
14. Pacienti s následující anamnézou, včetně mimo jiné aktivních autoimunitních onemocnění, aktivních infekcí (jako je aktivní tuberkulóza), závažných duševních onemocnění, závažných endokrinních onemocnění (jako je diabetes 1. typu, diabetes 2. typu, který nelze kontrolovat léky), atd.;
15. byli léčeni jakýmkoli jiným hodnoceným lékem/přípravkem během 4 týdnů před počáteční dávkou;
16. Ti, kteří měli v anamnéze zneužívání drog nebo alkoholismus během 6 měsíců před první dávkou;
17. Osoby s anamnézou závažných alergií, o kterých je známo, že byli alergičtí na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky a jakékoli složky experimentálních léků;
18. Ti, kteří dostali živé nebo oslabené živé vakcíny během 4 týdnů před první dávkou nebo mají během studie naplánované podání živých nebo oslabených živých vakcín;
19. Těhotné nebo kojící ženy a ženy ve fertilním věku, které nesouhlasí s používáním lékařsky uznaných účinných antikoncepčních opatření (jako jsou nitroděložní tělíska nebo kondomy) během studie a do 6 měsíců po poslední zkušební léčbě drogami;
20. Ty, které výzkumníci považovali za nevhodné pro zařazení.

21. Následující podmínky platí pouze pro ty, kteří jsou vyloučeni z užívání bevacizumabu:

    1. Během 3 měsíců před první dávkou se objeví klinicky významná hematurie, hematemeze nebo hemoptýza (>2,5 ml červené krve) nebo jiná anamnéza zjevného krvácení (jako je plicní krvácení);
    2. Pacienti, kteří dostávají trombolytickou/antikoagulační léčbu nebo potřebují v průběhu studie pokračovat v léčbě trombolytickou/antikoagulační léčbou (profylaktické použití nízkých dávek aspirinu je povoleno);
    3. Pacienti s nezhojenými, špatně zhojenými ranami nebo neléčenými zlomeninami;
    4. Pacienti s prokázanou gastrointestinální perforací, píštělí, nitrobřišním abscesem a volnými plyny v břišní dutině během 6 měsíců před první dávkou;
    5. Subjekty s proteinem v moči >1+ podstoupí 24hodinovou kvantifikaci proteinu v moči a protein v moči ≥1g/24 hodin;
    6. Pacienti se syndromem reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES) nebo syndromem reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS).