Badanie fazy Ⅱ/Ⅲ Rulonilimab w skojarzeniu z chemioterapią± bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu trwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy

Kryteria włączenia:

1. Kobiety w wieku 18 lat i starsze;

2. Pacjentki z zaawansowanym rakiem szyjki macicy ([FIGO] stopień IVB), pacjentki z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, którego progresja została potwierdzona badaniem histopatologicznym lub cytologicznym i muszą spełniać następujące warunki:

   Pozytywna ekspresja Ligandu Programowanej Śmierci Komórkowej 1 (PD-L1) zdefiniowana jako łączny wynik dodatni (CPS) ≥1; Typy histopatologiczne obejmują raka płaskonabłonkowego, gruczolakoraka lub raka gruczolakokomórkowego; Nie nadaje się do leczenia operacyjnego lub jednoczesnej chemioradioterapii; Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego w przypadku choroby zaawansowanej, trwałej, nawrotowej lub z przerzutami; Do włączenia kwalifikowali się pacjenci, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię pierwszego rzutu adiuwantową lub neoadjuwantową/radykalną chemioradioterapię zawierającą platynę i których czas od ostatniej chemioterapii do progresji choroby wynosił > 6 miesięcy.

3. Zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową zbadaną za pomocą badań obrazowych (w tym nie mogą być poddawani radioterapii lub innej terapii miejscowej, chyba że zmiana ma chorobę Parkinsona lub wykazuje aktywność nowotworu potwierdzoną biopsją);
4. Osoby z wynikami 0-1 w skali American Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG).
5. Oczekiwane przeżycie ≥3 miesięcy;
6. Ci, którzy zgodzą się dostarczyć zarchiwizowane próbki tkanki nowotworowej lub przed randomizacją w ciągu 3 lat lub świeże próbki tkanek;

7. Funkcję narządów życiowych spełniają następujące wymagania (nie wolno stosować leków zawierających składniki krwi i czynniki wzrostu komórek w okresie 2 tygodni przed pierwszym podaniem):

   Badanie krwi: Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5×109/l; płytki krwi ≥75×109/l; Hemoglobina ≥90g/L; Czynność wątroby: TBIL≤1,5×ULN, ALT i AST ≤2,5×GGN; Jeśli obecne były przerzuty do wątroby, TBIL ≤3×ULN, ALT i AST≤5×ULN; Czynność nerek: kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×GGN, klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 ml/min, jeśli Cr>1,5×GGN; Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN.

   Czynność tarczycy: Hormon stymulujący tarczycę (TSH) w prawidłowym zakresie; Jeśli TSH jest nieprawidłowe, wolna trójjodotyronina (FT3) i wolna tyroksyna (FT4) muszą być prawidłowe lub nieprawidłowe bez znaczenia klinicznego.

8. Chęć wzięcia udziału w badaniu klinicznym; pełne zrozumienie i wiedza na temat badania oraz podpisanie ICF; chęć i zdolność do spełnienia wymagań badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z patologicznymi typami tkanek: gruczolakorakiem śluzowym, gruczolakorakiem żołądka, gruczolakorakiem jasnokomórkowym, gruczolakorakiem kanalikowym śródnerki i innymi specjalnymi typami gruczolakoraka;
2. Osoby, które wcześniej leczyły się kostymulacją limfocytów T, lekami antyangiogennymi (bewacyzumab), inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4), lek immunostymulujący (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40);
3. Osoby, które otrzymały leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy);
4. Immunosupresyjna, ogólnoustrojowa terapia hormonalna w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem w celach immunosupresyjnych (dawka dobowa odpowiadająca prednizonowi> 10 mg kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym);
5. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciła do stopnia ≤ 1 w CTCAE V5.0 (z wyjątkiem wypadania włosów);
6. Inne nowotwory złośliwe w wywiadzie w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem nowotworów uleczalnych miejscowo (ograniczonych do czerniaka radykalnego, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ piersi);
7. Pacjenci z pierwotnymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przerzutami do OUN, których leczenie miejscowe nie powiodło się, oraz rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych; można uwzględnić następujące schorzenia (regularne badania obrazowe miejsca chorobowego): a. Brak postępujących objawów ze strony OUN spowodowanych przerzutami do mózgu, brak konieczności leczenia hormonami steroidowymi, a zmiana jest mniejsza niż 1,5 cm; B. Stabilny przez ≥4 tygodnie po odpowiednim leczeniu, a objawy neurologiczne (z wyjątkiem pozostałych objawów przedmiotowych i podmiotowych) powróciły do ​​poziomu wyjściowego przez >2 tygodnie przed pierwszą dawką;
8. Pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem w jamie opłucnej, wysiękiem osierdziowym lub wysiękiem otrzewnowym wymagającym powtarzanego drenażu (częściej niż raz w miesiącu) (można włączyć do badania po stabilnym leczeniu trwającym dłużej niż 1 miesiąc);
9. Pacjenci po przeszczepieniu narządu lub allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego w wywiadzie; lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką;
10. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub nie wyzdrowieli po operacji w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (z wyjątkiem operacji diagnostycznej);

11. Wyniki badania fizykalnego lub badań laboratoryjnych:

    Wirusowe zapalenie wątroby typu B: HBsAg dodatni i/lub HBcAb dodatni oraz HBV-DNA >500IU/ml lub 2500 kopii/ml; Wirusowe zapalenie wątroby typu C: przeciwciała HCV dodatnie i HCV RNA dodatnie lub powyżej górnej granicy normy; dodatni wynik przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (anty-HIV); Aktywna infekcja Treponema pallidum;

12. Pacjenci z zakrzepicą, którzy wymagają leczenia w ostrej fazie;
13. Osoby z niekontrolowaną lub ciężką chorobą układu krążenia, taką jak zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) lub LVEF <50%, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego i inna choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; Źle kontrolowane arytmie; Trudne do kontrolowania nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg po terapii lekowej);
14. Pacjenci z następującym wywiadem chorobowym, w tym między innymi z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi, aktywnymi infekcjami (takimi jak aktywna gruźlica), ciężkimi chorobami psychicznymi, ciężkimi chorobami endokrynologicznymi (takimi jak cukrzyca typu 1, cukrzyca typu 2, której nie można kontrolować lekami), itp.;
15. byli leczeni jakimkolwiek innym badanym lekiem/wyrobem w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki początkowej;
16. Osoby, które w przeszłości nadużywały narkotyków lub alkoholizmu w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
17. Osoby z ciężką alergią w wywiadzie, osoby o znanej alergii na makrocząsteczkowe preparaty białkowe/przeciwciała monoklonalne i jakiekolwiek składniki leków eksperymentalnych;
18. Osoby, które otrzymały żywe lub atenuowane żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub które mają otrzymać żywe lub atenuowane żywe szczepionki w trakcie badania;
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz uczestniczki w wieku rozrodczym, które nie wyrażają zgody na stosowanie uznanych medycznie skutecznych środków antykoncepcyjnych (takich jak wkładki wewnątrzmaciczne lub prezerwatywy) w trakcie badania i w ciągu 6 miesięcy po ostatnim próbnym leczeniu lekiem;
20. Ci, którzy zostali uznani przez badaczy za nieodpowiednich do włączenia.

21. Poniższe warunki mają zastosowanie wyłącznie do osób wykluczonych ze stosowania bewacyzumabu:

    1. W ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki wystąpił klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie (>2,5 ml czerwonej krwi) lub inne oczywiste krwawienia w wywiadzie (takie jak krwotok płucny);
    2. Pacjenci, którzy otrzymują leczenie trombolityczne/przeciwzakrzepowe lub muszą kontynuować leczenie trombolityczne/przeciwzakrzepowe w trakcie badania (dopuszczalne jest profilaktyczne stosowanie aspiryny w małych dawkach);
    3. Pacjenci z niezagojonymi, słabo zagojonymi ranami lub nieleczonymi złamaniami;
    4. Pacjenci z objawami perforacji przewodu pokarmowego, przetoki, ropnia w jamie brzusznej i wolnego gazu w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
    5. Pacjenci z białkiem w moczu >1+ poddawani są 24-godzinnej ocenie ilościowej białka w moczu, a białko w moczu ≥1 g/24 godziny;
    6. Pacjenci z zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) lub zespołem odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS).