Een fase Ⅱ/Ⅲ studie van Rulonilimab plus chemotherapie ± Bevacizumab voor de eerstelijnsbehandeling van aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker

Inclusiecriteria:

1. Vrouwen van 18 jaar en ouder;

2. Patiënten met gevorderde ([FIGO] stadium IVB) baarmoederhalskanker, patiënten met aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker die verergert, bevestigd door histopathologie of cytologie, en aan de volgende voorwaarden moet worden voldaan:

   Positieve expressie van geprogrammeerde celdoodligand 1 (PD-L1), gedefinieerd door gecombineerde positieve score (CPS) ≥1; De histopathologische typen omvatten plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom of adenosquameus celcarcinoom; Niet vatbaar voor curatieve chirurgie of gelijktijdige chemoradiotherapie; Geen eerdere systemische therapie voor gevorderde, aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde ziekte; Patiënten die eerder eerstelijns platinabevattende adjuvante of neoadjuvante chemotherapie/radicale gelijktijdige chemoradiotherapie hadden gekregen en bij wie de tijd vanaf de laatste chemotherapie tot ziekteprogressie > 6 maanden bedroeg, kwamen in aanmerking voor opname.

3. Volgens de RECIST1.1-criteria moeten proefpersonen ten minste één meetbare doellaesie laten onderzoeken door middel van beeldvormingstests (inclusief het niet ontvangen van bestralingstherapie of andere locoregionale therapie tenzij de laesie PD is of tumoractiviteit heeft door biopsie bevestigd);
4. Degenen met 0-1 scores op de schaal van de American Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG).
5. Verwachte overleving ≥3 maanden;
6. Degenen die ermee instemmen om gearchiveerde tumorweefselmonsters te verstrekken of binnen drie jaar gerandomiseerd of verse weefselmonsters;

7. De functie van vitale organen voldoet aan de volgende eisen (medicijnen met bloedbestanddelen en celgroeifactoren mogen niet binnen 2 weken vóór de eerste toediening worden gebruikt):

   Bloedroutine: Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5×109/l; Bloedplaatjes ≥75×109/l; Hemoglobine ≥90 g/l; Leverfunctie: TBIL≤1,5×ULN, ALT en AST≤2,5×ULN; Als er levermetastase aanwezig was, TBIL≤3×ULN, ALT en AST≤5×ULN; Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN en creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min als Cr>1,5×ULN; Stollingsfunctie: International Normalised Ratio (INR) ≤1,5×ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN.

   Schildklierfunctie: Schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen het normale bereik; Als TSH abnormaal is, moeten vrij triiodothyronine (FT3) en vrije thyroxine (FT4) normaal of abnormaal zijn zonder klinische betekenis.

8. Bereidheid om deel te nemen aan de klinische proef; volledig begrip en kennis van het onderzoek en ondertekening van de ICF; bereidheid en vermogen om aan de eisen van het onderzoek te voldoen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met pathologische weefseltypes van mucineus adenocarcinoom, maagadenocarcinoom, clear cell adenocarcinoom, mesonefrisch tubulair adenocarcinoom en andere speciale soorten adenocarcinoom;
2. Degenen die eerder zijn behandeld met T-cel co-stimulatie, anti-angiogene geneesmiddelen (bevacizumab), immuuncontrolepuntremmer (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 of anti-CTLA-4 antilichamen), targeting geneesmiddel voor immuun-co-stimulerende factoren (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-antilichamen);
3. Degenen die binnen 4 weken vóór de eerste dosis of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel een antitumorbehandeling hebben gekregen (welke van de twee korter is);
4. Immunosuppressieve, systemische hormoontherapie binnen 2 weken vóór de initiële toediening voor immunosuppressieve doeleinden (dagelijkse dosis equivalent aan prednison> 10 mg systemisch corticosteroïde);
5. De toxiciteit van eerdere antitumortherapie keerde niet terug naar CTCAE V5.0 ≤ graad 1 (behalve haarverlies);
6. Een geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van lokaal geneesbare kankers (beperkt tot radicaal melanoom, basaalcel- of plaveiselcelkanker van de huid, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de borst);
7. Patiënten met primaire maligniteiten van het centrale zenuwstelsel (CZS), CZS-metastasen waarbij lokale behandeling heeft gefaald, en carcinomateuze meningitis; de volgende aandoeningen kunnen worden opgenomen (regelmatige beeldvormende onderzoeken van de ziektelocatie): Geen progressieve CZS-symptomen veroorzaakt door hersenmetastasen, geen behandeling met steroïde hormonen nodig, en de laesie is minder dan 1,5 cm groot; B. Stabiel gedurende ≥4 weken na adequate behandeling en neurologische symptomen (exclusief resterende tekenen of symptomen) zijn gedurende >2 weken vóór de eerste dosis teruggekeerd naar het uitgangsniveau;
8. Patiënten met oncontroleerbare pleurale effusie, pericardiale effusie of peritoneale effusie die herhaalde drainage vereist (meer dan één keer per maand) (kan worden geïncludeerd na een stabiele behandeling gedurende meer dan 1 maand);
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie; of autologe stamceltransplantatie binnen 3 maanden vóór de eerste dosis;
10. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan of die binnen 4 weken vóór de eerste dosis nog niet hersteld zijn van een operatie (behalve bij diagnostische operaties);

11. Bevindingen van lichamelijk onderzoek of laboratoriumonderzoek:

    Hepatitis B: HBsAg-positief en/of HBcAb-positief en HBV-DNA>500 IE/ml of 2500 kopieën/ml; Hepatitis C: HCV-antilichaampositief en HCV-RNA-positief of boven de bovengrens van de normale waarde; Humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (anti-HIV) positief; Actieve Treponema pallidum-infectie;

12. Patiënten met trombose die behandeling nodig hebben in de acute fase;
13. Degenen die ongecontroleerde of ernstige hart- en vaatziekten hebben, zoals New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger congestief hartfalen of LVEF<50%, instabiele angina, myocardinfarct en andere hart- en vaatziekten binnen 6 maanden vóór de eerste dosis; Slecht gecontroleerde aritmieën; Moeilijk onder controle te houden hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg na medicamenteuze behandeling);
14. Patiënten met de volgende medische geschiedenis, inclusief maar niet beperkt tot actieve auto-immuunziekten, actieve infecties (zoals actieve tuberculose), ernstige psychische aandoeningen, ernstige endocriene ziekten (zoals diabetes type 1, diabetes type 2 die niet onder controle kan worden gehouden met medicijnen), enz.;
15. binnen 4 weken voorafgaand aan de initiële dosering met een ander onderzoeksgeneesmiddel/hulpmiddel zijn behandeld;
16. Degenen die binnen 6 maanden vóór de eerste dosis een voorgeschiedenis van drugsmisbruik of alcoholisme hebben;
17. Degenen met een voorgeschiedenis van ernstige allergieën, waarvan bekend is dat ze allergisch zijn geweest voor macromoleculaire eiwitpreparaten/monoklonale antilichamen en alle componenten van de experimentele medicijnen;
18. Degenen die binnen 4 weken vóór de eerste dosis levende of verzwakte levende vaccins hebben gekregen of die tijdens het onderzoek naar verwachting levende of verzwakte levende vaccins zullen krijgen;
19. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die niet akkoord gaan met het gebruik van medisch erkende effectieve anticonceptiemaatregelen (zoals spiraaltjes of condooms) tijdens het onderzoek en binnen 6 maanden na de laatste geneesmiddelbehandeling;
20. Degenen die door de onderzoekers niet geschikt werden geacht voor opname.

21. De volgende voorwaarden zijn alleen van toepassing op degenen die zijn uitgesloten van het gebruik van bevacizumab:

    1. Binnen 3 maanden vóór de eerste dosis is er sprake van klinisch significante hematurie, hematemesis of bloedspuwing (>2,5 ml rood bloed), of een andere voorgeschiedenis van duidelijke bloedingen (zoals longbloeding);
    2. Patiënten die trombolytische/antistollingstherapie krijgen, of die tijdens het onderzoek trombolytische/antistollingstherapie moeten blijven krijgen (profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine is toegestaan);
    3. Patiënten met niet-genezen, slecht genezen wonden of onbehandelde fracturen;
    4. Patiënten met tekenen van gastro-intestinale perforatie, fistel, intra-abdominaal abces en vrij gas in de buikholte binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
    5. Proefpersonen met urine-eiwit>1+ ondergaan 24-uurs kwantificering van urine-eiwit, en urine-eiwit ≥1g/24 uur;
    6. Patiënten met het reversibele posterieure encefalopathiesyndroom (PRES) of het reversibele posterieure leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS).