Исследование фазы Ⅱ/Ⅲ комбинации рулонилимаба плюс химиотерапия ± бевацизумаб для лечения первой линии персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки

Критерии включения:

1. Женщины в возрасте 18 лет и старше;

2. Пациенты с распространенным раком шейки матки ([FIGO] стадия IVB), пациенты с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, прогрессирование которого подтверждено гистопатологией или цитологией, и должны соблюдаться следующие условия:

   Положительная экспрессия лиганда запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1), определяемая по комбинированному положительному баллу (CPS) ≥1; Типы гистопатологии включают плоскоклеточный рак, аденокарциному или аденоплоскоклеточный рак; Не поддается радикальному хирургическому вмешательству или одновременной химиолучевой терапии; Отсутствие предшествующей системной терапии распространенного, персистирующего, рецидивирующего или метастатического заболевания; В исследование подходили пациенты, которые ранее получали платиносодержащую адъювантную или неоадъювантную химиотерапию первой линии/параллельную радикальную химиолучевую терапию и у которых время от последней химиотерапии до прогрессирования заболевания составляло > 6 месяцев.

3. Согласно критериям RECIST1.1, у субъектов должно быть по крайней мере одно измеримое целевое поражение, исследованное с помощью визуализирующих тестов (в том числе отказ от лучевой терапии или другой локорегионарной терапии, если поражение PD или активность опухоли не подтверждены биопсией);
4. Те, кто имеет балл 0–1 по шкале Американской восточной онкологической группы сотрудничества (ECOG).
5. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев;
6. Те, кто согласен предоставить архивные образцы опухолевой ткани или рандомизированные в течение 3 лет образцы или свежие образцы тканей;

7. Функция жизненно важных органов отвечает следующим требованиям (препараты с компонентами крови и факторами роста клеток не разрешается применять в течение 2 недель до первого введения):

   Анализ крови: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л; Тромбоциты ≥75×109/л; Гемоглобин ≥90 г/л; Функция печени: TBIL≤1,5×ULN, АЛТ и АСТ≤2,5×ВГН; Если имелись метастазы в печень, TBIL<3×ВГН, АЛТ и АСТ<5×ВГН; Функция почек: креатинин сыворотки (Cr) ≤1,5×ULN, клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин, если Cr>1,5×ULN; Функция свертывания крови: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН.

   Функция щитовидной железы: Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы; Если ТТГ отклоняется от нормы, свободный трийодтиронин (FT3) и свободный тироксин (FT4) должны быть нормальными или отклоняться от нормы без клинического значения.

8. Готовность участвовать в клиническом исследовании; полное понимание и знание об исследовании и подписание МКФ; желание и способность соответствовать требованиям исследования.

Критерии исключения:

1. Пациенты с патологическими тканевыми типами муцинозной аденокарциномы, аденокарциномы желудка, светлоклеточной аденокарциномы, мезонефральной тубулярной аденокарциномы и других особых типов аденокарциномы;
2. Те, кто ранее лечился костимуляцией Т-клеток, антиангиогенными препаратами (бевацизумаб), ингибитором иммунных контрольных точек (антитела анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4), нацеливанием. препарат иммунокостимулирующих факторов (антитела ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40);
3. Те, кто получил противоопухолевое лечение в течение 4 недель до первой дозы или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче);
4. Иммуносупрессивная системная гормональная терапия в течение 2 недель до первоначального применения с иммуносупрессивной целью (суточная доза, эквивалентная преднизолону > 10 мг системного кортикостероида);
5. Токсичность предыдущей противоопухолевой терапии не вернулась к уровню CTCAE V5.0 ≤ 1 (за исключением выпадения волос);
6. Другие злокачественные новообразования в анамнезе за последние 5 лет, за исключением местно излечимых видов рака (ограниченных радикальной меланомой, базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря или карциномой молочной железы in situ);
7. Пациенты с первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС), метастазами ЦНС, не поддавшимися местному лечению, и карциноматозным менингитом; могут быть включены следующие состояния (регулярные визуализирующие исследования очага заболевания): а. Отсутствие прогрессирующих симптомов со стороны ЦНС, вызванных метастазами в головной мозг, отсутствие необходимости в лечении стероидными гормонами, размер поражения менее 1,5 см; б. Стабильный в течение ≥4 недель после адекватного лечения и неврологические симптомы (за исключением остаточных признаков или симптомов) вернулись к исходному уровню в течение >2 недель до приема первой дозы;
8. Пациенты с неконтролируемым плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или перитонеальным выпотом, требующим повторного дренирования (чаще одного раза в месяц) (могут быть включены в программу после стабильного лечения в течение более 1 месяца);
9. Пациенты с историей трансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга; или трансплантация аутологичных стволовых клеток в течение 3 месяцев до введения первой дозы;
10. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство или еще не восстановившиеся после операции в течение 4 недель до введения первой дозы (за исключением диагностических операций);

11. Результаты физического осмотра или лабораторных исследований:

    Гепатит B: HBsAg-положительный и/или HBcAb-положительный, а ДНК HBV >500 МЕ/мл или 2500 копий/мл; Гепатит С: положительный результат на антитела к ВГС и положительный результат на РНК ВГС или выше верхнего предела нормального значения; Антитела к вирусу иммунодефицита человека (анти-ВИЧ) положительные; Активная инфекция Treponema pallidum;

12. Пациенты с тромбозами, нуждающиеся в лечении в острой стадии;
13. Лицам с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как застойная сердечная недостаточность II класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или ФВЛЖ<50%, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые заболевания в течение 6 месяцев до приема первой дозы; Плохо контролируемые аритмии; Трудно поддающаяся контролю артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. после лекарственной терапии);
14. Пациенты со следующими медицинскими историями, включая, помимо прочего, активные аутоиммунные заболевания, активные инфекции (например, активный туберкулез), тяжелые психические заболевания, тяжелые эндокринные заболевания (например, диабет 1 типа, диабет 2 типа, который невозможно контролировать с помощью лекарств), и т. д.;
15. проходили лечение любым другим исследуемым препаратом/устройством в течение 4 недель до первоначального приема;
16. Те, кто в анамнезе злоупотреблял наркотиками или алкоголизмом в течение 6 месяцев до приема первой дозы;
17. Те, у кого в анамнезе была тяжелая аллергия, а также лица, у которых установлена ​​аллергия на препараты макромолекулярных белков/моноклональные антитела и любые компоненты экспериментальных препаратов;
18. Те, кто получил живые или аттенуированные живые вакцины в течение 4 недель до первой дозы или которым запланировано получение живых или аттенуированных живых вакцин во время исследования;
19. Беременные или кормящие женщины, а также женщины детородного возраста, которые не согласны использовать признанные с медицинской точки зрения эффективные меры контрацепции (такие как внутриматочные противозачаточные средства или презервативы) во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего курса лечения лекарственным препаратом;
20. Те, кого исследователи сочли неподходящими для включения.

21. Следующие условия применимы только к тем, кто исключен из применения бевацизумаба:

    1. В течение 3 месяцев до приема первой дозы наблюдается клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье (>2,5 мл красной крови) или другое явное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение);
    2. Пациенты, получающие тромболитическую/антикоагулянтную терапию или нуждающиеся в продолжении приема тромболитической/антикоагулянтной терапии во время исследования (допускается профилактическое применение низких доз аспирина);
    3. Пациенты с незаживающими, плохо заживающими ранами или нелеченными переломами;
    4. Пациенты с признаками перфорации желудочно-кишечного тракта, свища, внутрибрюшного абсцесса и свободного газа в брюшной полости в течение 6 мес до приема первой дозы;
    5. Субъекты с содержанием белка в моче>1+ подвергаются количественному определению белка в суточной моче, при этом белок мочи составляет ≥1 г/24 часа;
    6. Пациенты с синдромом обратимой задней энцефалопатии (PRES) или синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS).