Eine Phase-Ⅱ/Ⅲ-Studie zu Rulonilimab plus Chemotherapie ± Bevacizumab zur Erstbehandlung von persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs

Einschlusskriterien:

1. Frauen ab 18 Jahren;

2. Patienten mit fortgeschrittenem ([FIGO] Stadium IVB) Gebärmutterhalskrebs, Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs, der durch Histopathologie oder Zytologie bestätigt fortschreitet, und die folgenden Bedingungen müssen erfüllt sein:

   Positive Expression des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1), definiert durch den Combined Positive Score (CPS) ≥1; Zu den histopathologischen Typen gehören Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome oder adenosquamöse Zellkarzinome; Nicht für eine kurative Operation oder gleichzeitige Radiochemotherapie geeignet; Keine vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittener, anhaltender, wiederkehrender oder metastasierender Erkrankung; Einschlussberechtigt waren Patienten, die zuvor eine platinhaltige adjuvante oder neoadjuvante Erstlinien-Chemotherapie/radikale gleichzeitige Radiochemotherapie erhalten hatten und deren Zeit von der letzten Chemotherapie bis zum Fortschreiten der Krankheit > 6 Monate betrug.

3. Gemäß den RECIST1.1-Kriterien müssen die Probanden mindestens eine messbare Zielläsion aufweisen, die durch bildgebende Tests untersucht wurde (einschließlich der Nichterteilung einer Strahlentherapie oder einer anderen lokoregionalen Therapie, es sei denn, die Läsion ist PD oder weist durch Biopsie bestätigte Tumoraktivität auf);
4. Diejenigen mit 0-1 Werten auf der Skala der American Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG).
5. Erwartetes Überleben ≥3 Monate;
6. Diejenigen, die sich bereit erklären, archivierte Tumorgewebeproben oder vor der Randomisierung innerhalb von 3 Jahren oder frische Gewebeproben bereitzustellen;

7. Die Funktion lebenswichtiger Organe erfüllt folgende Anforderungen (Arzneimittel mit Blutbestandteilen und Zellwachstumsfaktoren dürfen nicht innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung eingenommen werden):

   Blutuntersuchung: Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×109/L; Blutplättchen ≥75×109/L; Hämoglobin ≥90 g/L; Leberfunktion: TBIL≤1,5×ULN, ALT und AST ≤ 2,5 × ULN; Wenn Lebermetastasen vorhanden waren, TBIL ≤ 3 × ULN, ALT und AST ≤ 5 × ULN; Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eine Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min, wenn Cr > 1,5 × ULN; Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN.

   Schilddrüsenfunktion: Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) im normalen Bereich; Wenn TSH abnormal ist, müssen freies Triiodthyronin (FT3) und freies Thyroxin (FT4) normal oder abnormal ohne klinische Bedeutung sein.

8. Bereitschaft zur Teilnahme an der klinischen Studie; die Studie vollständig verstehen und kennen und das ICF unterzeichnen; Bereitschaft und Fähigkeit, die Anforderungen des Studiums zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit pathologischen Gewebetypen von muzinösem Adenokarzinom, Magen-Adenokarzinom, klarzelligem Adenokarzinom, mesonephrischem tubulärem Adenokarzinom und anderen speziellen Arten von Adenokarzinom;
2. Diejenigen, die zuvor mit T-Zell-Kostimulation, antiangiogenen Arzneimitteln (Bevacizumab), Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper) und Targeting behandelt wurden Medikament gegen immunstimulierende Faktoren (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-Antikörper);
3. Diejenigen, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) eine Antitumorbehandlung erhalten haben;
4. Immunsuppressive, systemische Hormontherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung zu immunsuppressiven Zwecken (Tagesdosis entsprechend Prednison > 10 mg systemisches Kortikosteroid);
5. Die Toxizität der vorherigen Antitumortherapie kehrte nicht auf CTCAE V5.0 ≤ Grad 1 zurück (außer Haarausfall);
6. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme lokal heilbarer Krebsarten (beschränkt auf radikales Melanom, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Brust);
7. Patienten mit primären bösartigen Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), ZNS-Metastasen, bei denen die lokale Behandlung versagt hat, und karzinomatöser Meningitis; Folgende Erkrankungen können einbezogen werden (regelmäßige bildgebende Untersuchungen des Krankheitsherdes): a. Keine fortschreitenden ZNS-Symptome durch Hirnmetastasen, keine Notwendigkeit einer Steroidhormonbehandlung und die Läsion ist kleiner als 1,5 cm; B. Nach angemessener Behandlung ≥ 4 Wochen lang stabil und die neurologischen Symptome (ausgenommen verbleibende Anzeichen oder Symptome) sind vor der ersten Dosis > 2 Wochen lang auf den Ausgangswert zurückgekehrt;
8. Patienten mit unkontrollierbarem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Peritonealerguss, der eine wiederholte Drainage (mehr als einmal im Monat) erfordert (kann nach stabiler Behandlung für mehr als 1 Monat aufgenommen werden);
9. Patienten mit einer Organtransplantation oder allogenen Knochenmarktransplantation in der Vorgeschichte; oder autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis;
10. Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben oder sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis noch nicht von der Operation erholt haben (außer bei diagnostischen Operationen);

11. Körperliche Untersuchung oder Labortestergebnisse:

    Hepatitis B: HBsAg-positiv und/oder HBcAb-positiv und HBV-DNA > 500 IE/ml oder 2500 Kopien/ml; Hepatitis C: HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA positiv oder über der Obergrenze des Normalwerts; Humaner Immundefizienzvirus-Antikörper (Anti-HIV) positiv; Aktive Treponema pallidum-Infektion;

12. Patienten mit Thrombosen, die im akuten Stadium einer Behandlung bedürfen;
13. Personen, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis an unkontrollierter oder schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung leiden, wie z. B. Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher oder LVEF < 50 %, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen; Schlecht kontrollierte Arrhythmien; Schwer kontrollierbare Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg nach medikamentöser Therapie);
14. Patienten mit den folgenden Krankengeschichten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive Autoimmunerkrankungen, aktive Infektionen (wie aktive Tuberkulose), schwere psychische Erkrankungen, schwere endokrine Erkrankungen (wie Typ-1-Diabetes, Typ-2-Diabetes, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können), usw.;
15. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung mit einem anderen Prüfpräparat/Gerät behandelt wurden;
16. Personen, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis in der Vergangenheit Drogenmissbrauch oder Alkoholismus hatten;
17. Personen mit schweren Allergien in der Vorgeschichte, bei denen bekannt ist, dass sie gegen makromolekulare Proteinpräparate/monoklonale Antikörper und jegliche Bestandteile der experimentellen Medikamente allergisch waren;
18. Diejenigen, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben oder während der Studie Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten sollen;
19. Schwangere oder stillende Frauen sowie weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht damit einverstanden sind, während der Studie und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten medikamentösen Behandlung medizinisch anerkannte wirksame Verhütungsmaßnahmen (wie Intrauterinpessare oder Kondome) anzuwenden;
20. Diejenigen, die von den Forschern als nicht geeignet für die Aufnahme eingestuft wurden.

21. Die folgenden Bedingungen gelten nur für diejenigen, die von der Anwendung von Bevacizumab ausgeschlossen sind:

    1. Innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis kommt es zu einer klinisch signifikanten Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse (>2,5 ml rotes Blut) oder zu anderen offensichtlichen Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung);
    2. Patienten, die eine thrombolytische/antikoagulatorische Therapie erhalten oder während der Studie weiterhin eine thrombolytische/antikoagulatorische Therapie erhalten müssen (prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin ist erlaubt);
    3. Patienten mit nicht verheilten, schlecht verheilten Wunden oder unbehandelten Frakturen;
    4. Patienten mit Anzeichen einer Magen-Darm-Perforation, Fistel, intraabdominalem Abszess und freiem Gas in der Bauchhöhle innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
    5. Probanden mit einem Urinprotein > 1+ werden einer 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung und einem Urinprotein ≥ 1 g/24 Stunden unterzogen;
    6. Patienten mit reversiblem posterioren Enzephalopathie-Syndrom (PRES) oder reversiblem posterioren Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS).