Um estudo de fase Ⅱ/Ⅲ de quimioterapia com rulonilimabe mais ± bevacizumabe para o tratamento de primeira linha de câncer cervical persistente, recorrente ou metastático

Critérios de inclusão:

1. Mulheres com 18 anos ou mais;

2. Pacientes com câncer cervical avançado ([FIGO] estágio IVB), pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático que progride confirmado por histopatologia ou citologia, e as seguintes condições devem ser atendidas:

   Expressão positiva do Ligante de Morte Celular Programada 1 (PD-L1) definida por Pontuação Positiva Combinada (CPS) ≥1; Os tipos histopatológicos incluem carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma ou carcinoma de células adenoescamosas; Não passível de cirurgia curativa ou quimiorradioterapia concomitante; Nenhuma terapia sistêmica prévia para doença avançada, persistente, recorrente ou metastática; Pacientes que já haviam recebido quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante de primeira linha contendo platina/quimiorradioterapia radical concomitante e cujo tempo desde a última quimioterapia até a progressão da doença foi> 6 meses foram elegíveis para inclusão.

3. De acordo com os critérios RECIST1.1, os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável examinada por exames de imagem (incluindo não receber radioterapia ou outra terapia locorregional, a menos que a lesão seja PD ou tenha atividade tumoral por biópsia confirmada);
4. Aqueles com pontuação de 0 a 1 na escala American Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG)
5. Sobrevida esperada ≥3 meses;
6. Aqueles que concordam em fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas ou antes randomizadas dentro de 3 anos ou amostras de tecido fresco;

7. A função dos órgãos vitais atende aos seguintes requisitos (medicamentos com componentes sanguíneos e fatores de crescimento celular não podem ser usados ​​dentro de 2 semanas antes da primeira administração) :

   Rotina sanguínea: Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109/L; Plaquetas ≥75×109/L; Hemoglobina ≥90g/L; Função hepática: TBIL≤1,5×ULN, ALT e AST≤2,5×ULN; Se houvesse metástase hepática, TBIL≤3×ULN, ALT e AST≤5×ULN; Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5×ULN a depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min se Cr>1,5×ULN; Função de coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5×ULN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5×ULN.

   Função tireoidiana: Hormônio estimulador da tireoide (TSH) na faixa normal; Se o TSH estiver anormal, a triiodotironina livre (FT3) e a tiroxina livre (FT4) devem ser normais ou anormais sem significado clínico.

8. Disponibilidade para participar do ensaio clínico; compreender e conhecer completamente o estudo e assinar o TCLE; vontade e capacidade para cumprir os requisitos do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Pacientes com tipos de tecidos patológicos de adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma de células claras, adenocarcinoma tubular mesonéfrico e outros tipos especiais de adenocarcinoma ；
2. Aqueles que trataram anteriormente com coestimulação de células T, medicamentos antiangiogênicos (bevacizumabe), inibidor de checkpoint imunológico (anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4), direcionamento droga de fatores coestimulatórios imunológicos (anticorpos ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40);
3. Aqueles que receberam tratamento antitumoral nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou nas 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais curto);
4. Terapia hormonal sistêmica imunossupressora nas 2 semanas anteriores à administração inicial para fins imunossupressores (dose diária equivalente a prednisona> 10 mg de corticosteroide sistêmico);
5. A toxicidade da terapia antitumoral anterior não retornou ao CTCAE V5.0 ≤ grau 1 (exceto queda de cabelo);
6. História de outras doenças malignas nos últimos 5 anos, exceto cânceres localmente curáveis ​​(limitado a melanoma radical, câncer de pele basocelular ou espinocelular, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ da mama);
7. Pacientes com malignidades primárias do sistema nervoso central (SNC), metástases no SNC que falharam no tratamento local e meningite carcinomatosa; as seguintes condições podem ser incluídas (exames de imagem regulares do local da doença): a. Sem sintomas progressivos do SNC causados ​​por metástases cerebrais, sem necessidade de tratamento com hormônio esteróide e a lesão é inferior a 1,5 cm; b. Estável durante ≥4 semanas após tratamento adequado e os sintomas neurológicos (excluindo sinais ou sintomas residuais) regressaram aos níveis basais durante >2 semanas antes da primeira dose;
8. Pacientes com derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou derrame peritoneal que requer drenagem repetida (mais de uma vez por mês) (podem ser inscritos após tratamento estável por mais de 1 mês);
9. Pacientes com história de transplante de órgãos ou transplante alogênico de medula óssea; ou transplante autólogo de células-tronco 3 meses antes da primeira dose;
10. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ou que ainda não se recuperaram da cirurgia nas 4 semanas anteriores à primeira dose (exceto cirurgia diagnóstica);

11. Exame físico ou resultados de testes laboratoriais:

    Hepatite B: HBsAg positivo e/ou HBcAb positivo e HBV-DNA >500UI/mL ou 2.500 cópias/mL; Hepatite C: anticorpo anti-HCV positivo e RNA-HCV positivo ou acima do limite superior do valor normal; Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (Anti-HIV) positivo; Infecção ativa por Treponema pallidum;

12. Pacientes com trombose que necessitam de tratamento na fase aguda;
13. Aqueles que têm doença cardiovascular não controlada ou grave, como classe II da New York Heart Association (NYHA) ou insuficiência cardíaca congestiva superior ou FEVE <50%, angina instável, infarto do miocárdio e outras doenças cardiovasculares nos 6 meses anteriores à primeira dose; Arritmias mal controladas; Hipertensão arterial de difícil controle (pressão arterial sistólica ≥160mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg após terapia medicamentosa);
14. Pacientes com os seguintes históricos médicos, incluindo, entre outros, doenças autoimunes ativas, infecções ativas (como tuberculose ativa), doença mental grave, doenças endócrinas graves (como diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 que não podem ser controladas por medicamentos), etc.;
15. foram tratados com qualquer outro medicamento/dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à dosagem inicial;
16. Aqueles que têm histórico de abuso de drogas ou alcoolismo nos 6 meses anteriores à primeira dose;
17. Aqueles com histórico de alergias graves, indivíduos conhecidos por serem alérgicos a preparações de proteínas macromoleculares/anticorpos monoclonais e a quaisquer componentes dos medicamentos experimentais;
18. Aqueles que receberam vacinas vivas ou vivas atenuadas nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou estão programados para receber vacinas vivas ou vivas atenuadas durante o estudo;
19. Mulheres grávidas ou lactantes e mulheres em idade fértil que não concordam em usar medidas anticoncepcionais eficazes clinicamente reconhecidas (como dispositivos intrauterinos ou preservativos) durante o estudo e dentro de 6 meses após o último tratamento medicamentoso experimental;
20. Aqueles que foram julgados não aptos para inclusão pelos pesquisadores.

21. As seguintes condições são aplicáveis ​​apenas àqueles que estão excluídos do uso de bevacizumab:

    1. Nos 3 meses anteriores à primeira dose, há hematúria, hematêmese ou hemoptise clinicamente significativa (>2,5mL de sangue vermelho) ou outra história de sangramento evidente (como hemorragia pulmonar);
    2. Pacientes que estão recebendo terapia trombolítica/anticoagulante ou que precisam continuar a receber terapia trombolítica/anticoagulante durante o estudo (é permitido o uso profilático de aspirina em baixas doses);
    3. Pacientes com feridas não cicatrizadas, mal cicatrizadas ou fraturas não tratadas;
    4. Pacientes com evidência de perfuração gastrointestinal, fístula, abscesso intra-abdominal e gás livre na cavidade abdominal nos 6 meses anteriores à primeira dose;
    5. Indivíduos com proteína na urina> 1+ são submetidos à quantificação da proteína na urina de 24 horas e proteína na urina ≥1g/24 horas;
    6. Pacientes com síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) ou síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS).