Un estudio de fase Ⅱ/Ⅲ de rulonilimab más quimioterapia ± bevacizumab para el tratamiento de primera línea del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Mujeres de 18 años y más;

2. Pacientes con cáncer de cuello uterino avanzado ([FIGO] estadio IVB), pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico que progresa confirmado por histopatología o citología, y se deben cumplir las siguientes condiciones:

   Expresión positiva del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) definida por puntuación positiva combinada (CPS) ≥1; Los tipos de histopatología incluyen carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma o carcinoma de células adenoescamosas; No es susceptible de cirugía curativa o quimiorradioterapia concurrente; Sin terapia sistémica previa para enfermedad avanzada, persistente, recurrente o metastásica; Fueron elegibles para su inclusión los pacientes que habían recibido previamente quimioterapia adyuvante o neoadyuvante con platino de primera línea/quimiorradioterapia radical concurrente y cuyo tiempo desde la última quimioterapia hasta la progresión de la enfermedad fue > 6 meses.

3. Según los criterios RECIST1.1, los sujetos deben tener al menos una lesión diana mensurable examinada mediante pruebas de imágenes (incluido no recibir radioterapia u otra terapia locorregional a menos que la lesión tenga EP o tenga actividad tumoral confirmada por biopsia);
4. Aquellos con puntuaciones de 0 a 1 en la escala del American Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG)
5. Supervivencia esperada ≥3 meses;
6. Aquellos que acepten proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas o antes aleatorizadas dentro de los 3 años o muestras de tejido fresco;

7. La función de los órganos vitales cumple con los siguientes requisitos (no se permite el uso de medicamentos con componentes sanguíneos y factores de crecimiento celular dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración):

   Rutina de sangre: Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L; Plaquetas ≥75×109/L; Hemoglobina ≥90 g/L; Función hepática: TBIL≤1,5 × LSN, ALT y AST≤2,5×LSN; Si había metástasis hepática, TBIL≤3×LSN, ALT y AST≤5×LSN; Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5×LSN y aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min si Cr>1,5×LSN; Función de coagulación: índice normalizado internacional (INR) ≤1,5 ​​× LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× LSN.

   Función tiroidea: Hormona estimulante de la tiroides (TSH) en el rango normal; Si la TSH es anormal, la triyodotironina libre (FT3) y la tiroxina libre (FT4) deben ser normales o anormales sin importancia clínica.

8. Voluntad de participar en el ensayo clínico; comprender y conocer completamente el estudio y firmar el MCI; Voluntad y capacidad para cumplir con los requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con tipos de tejido patológico de adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma de células claras, adenocarcinoma tubular mesonéfrico y otros tipos especiales de adenocarcinoma;
2. Aquellos que previamente recibieron tratamiento con coestimulación de células T, medicamentos antiangiogénicos (bevacizumab), inhibidores de puntos de control inmunológico (anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4), fármaco de factores inmunitarios coestimulantes (ICOS, CD40, CD137, GITR, anticuerpos OX40);
3. Aquellos que hayan recibido tratamiento antitumoral dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o dentro de las 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto);
4. Terapia hormonal sistémica inmunosupresora dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial con fines inmunosupresores (dosis diaria equivalente a prednisona> 10 mg de corticosteroide sistémico);
5. La toxicidad de la terapia antitumoral previa no volvió a CTCAE V5.0 ≤ grado 1 (excepto la caída del cabello);
6. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto cánceres localmente curables (limitados a melanoma radical, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de mama);
7. Pacientes con neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC), metástasis en el SNC en las que ha fracasado el tratamiento local y meningitis carcinomatosa; Se pueden incluir las siguientes condiciones (exámenes de imágenes regulares del sitio de la enfermedad): a. Sin síntomas progresivos del SNC causados ​​por metástasis cerebrales, sin necesidad de tratamiento con hormonas esteroides y la lesión mide menos de 1,5 cm; b. Estable durante ≥4 semanas después del tratamiento adecuado y los síntomas neurológicos (excluidos los signos o síntomas residuales) han regresado a los niveles iniciales durante >2 semanas antes de la primera dosis;
8. Pacientes con derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o derrame peritoneal que requiera drenaje repetido (más de una vez al mes) (pueden inscribirse después de un tratamiento estable durante más de 1 mes);
9. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos o alotrasplante de médula ósea; o autotrasplante de células madre dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis;
10. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor o que aún no se hayan recuperado de la cirugía dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (excepto para cirugía de diagnóstico);

11. Hallazgos del examen físico o pruebas de laboratorio:

    Hepatitis B: HBsAg positivo y/o HBcAb positivo, y ADN-VHB>500 UI/mL o 2500 copias/mL; Hepatitis C: anticuerpos contra el VHC positivos y ARN del VHC positivos o por encima del límite superior del valor normal; Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (Anti-VIH) positivos; Infección activa por Treponema pallidum;

12. Pacientes con trombosis que necesitan tratamiento en la etapa aguda;
13. Aquellos que tienen una enfermedad cardiovascular grave o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva de Clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA) o FEVI <50%, angina inestable, infarto de miocardio y otras enfermedades cardiovasculares dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis; Arritmias mal controladas; Hipertensión difícil de controlar (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después del tratamiento farmacológico);
14. Pacientes con los siguientes antecedentes médicos, que incluyen, entre otros, enfermedades autoinmunes activas, infecciones activas (como tuberculosis activa), enfermedades mentales graves, enfermedades endocrinas graves (como diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 que no pueden controlarse con medicamentos), etc.;
15. ha sido tratado con cualquier otro fármaco/dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis inicial;
16. Aquellos que tengan antecedentes de abuso de drogas o alcoholismo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
17. Aquellos con antecedentes de alergias graves, sujetos conocidos por haber sido alérgicos a preparaciones de proteínas macromoleculares/anticuerpos monoclonales y cualquier componente de los medicamentos experimentales;
18. Aquellos que hayan recibido vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o que estén programados para recibir vacunas vivas o atenuadas durante el estudio;
19. Mujeres embarazadas o lactantes y mujeres en edad fértil que no acepten utilizar medidas anticonceptivas eficaces médicamente reconocidas (como dispositivos intrauterinos o condones) durante el estudio y dentro de los 6 meses posteriores al último tratamiento farmacológico del ensayo;
20. Aquellos que los investigadores consideraron no aptos para su inclusión.

21. Las siguientes condiciones solo se aplican a quienes están excluidos del uso de bevacizumab:

    1. Dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis, hay hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas (>2,5 ml de sangre roja) u otros antecedentes de sangrado evidente (como hemorragia pulmonar);
    2. Pacientes que estén recibiendo terapia trombolítica/anticoagulante, o que necesiten continuar recibiendo terapia trombolítica/anticoagulante durante el estudio (se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas);
    3. Pacientes con heridas no cicatrizadas, mal cicatrizadas o fracturas no tratadas;
    4. Pacientes con evidencia de perforación gastrointestinal, fístula, absceso intraabdominal y gas libre en la cavidad abdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
    5. Los sujetos con proteína en orina> 1+ se someten a una cuantificación de proteínas en orina de 24 horas y proteína en orina ≥ 1 g/24 horas;
    6. Pacientes con síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (LSPR).