Et fase Ⅱ/Ⅲ-studie af Rulonilimab Plus Kemoterapi± Bevacizumab til førstelinjebehandling af vedvarende, tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft

Inklusionskriterier:

1. Kvinder i alderen 18 år og derover;

2. Patienter med fremskreden ([FIGO] stadium IVB) livmoderhalskræft, patienter med vedvarende, tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft, der skrider frem bekræftet af histopatologi eller cytologi, og følgende betingelser skal være opfyldt:

   Programmeret celledødsligand 1 (PD-L1) positiv ekspression defineret ved Combined Positive Score (CPS) ≥1; De histopatologiske typer omfatter pladecellecarcinom, adenocarcinom eller adenosquamøst cellecarcinom; Ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller samtidig kemoradioterapi; Ingen forudgående systemisk behandling for fremskreden, vedvarende, tilbagevendende eller metastatisk sygdom; Patienter, som tidligere havde modtaget førstelinjes platinholdig adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi/radikal samtidig kemoradioterapi, og hvis tid fra sidste kemoterapi til sygdomsprogression var > 6 måneder, var kvalificerede til inklusion.

3. I henhold til RECIST1.1-kriterier skal forsøgspersoner have mindst én målbar mållæsion undersøgt ved billeddiagnostiske tests (herunder ikke at modtage strålebehandling eller anden lokoregional terapi, medmindre læsionen PD eller har tumoraktivitet ved biopsi-bekræftet);
4. Dem med 0-1-score på American Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG)-skalaen
5. Forventet overlevelse ≥3 måneder;
6. De, der accepterer at levere arkiverede tumorvævsprøver eller før randomiserede inden for 3 år eller friske vævsprøver;

7. Vitale organers funktion opfylder følgende krav (lægemidler med blodkomponenter og cellevækstfaktorer må ikke anvendes inden for 2 uger før den første administration):

   Blodrutine: Absolut neutrofiltal ≥1,5×109/L; Blodplade ≥75×109/L; Hæmoglobin ≥90g/L; Leverfunktion: TBIL≤1,5×ULN, ALT og AST≤2,5×ULN; Hvis levermetastaser var til stede, TBIL≤3×ULN, ALT og AST≤5×ULN; Nyrefunktion: serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN en kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min, hvis Cr>1,5×ULN; Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN.

   Skjoldbruskkirtelfunktion: Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) i normalområdet; Hvis TSH er unormalt, skal frit triiodthyronin (FT3) og frit thyroxin (FT4) være normalt eller unormalt uden klinisk betydning.

8. Villighed til at deltage i det kliniske forsøg; fuldstændig forståelse og viden om undersøgelsen og underskrive ICF; vilje og evne til at efterleve undersøgelsens krav.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med patologiske vævstyper af mucinøst adenokarcinom, gastrisk adenokarcinom, klarcellet adenokarcinom, mesonefrit tubulært adenokarcinom og andre specielle typer adenokarcinomer;
2. De, der tidligere har behandlet med T-celle-co-stimulering, antiangiogene lægemidler (bevacizumab), immun checkpoint-hæmmer (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistoffer), målretning immune co-stimulerende faktorer lægemiddel (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antistoffer);
3. De, der har modtaget antitumorbehandling inden for 4 uger før den første dosis eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest);
4. Immunsuppressiv, systemisk hormonbehandling inden for 2 uger før indledende administration til immunsuppressive formål (daglig dosis svarende til prednison > 10 mg systemisk kortikosteroid);
5. Toksiciteten af ​​tidligere antitumorterapi vendte ikke tilbage til CTCAE V5.0 ≤ grad 1 (undtagen hårtab);
6. En historie med andre maligniteter inden for de sidste 5 år, undtagen lokalt helbredelige kræftformer (begrænset til radikalt melanom, basalcelle- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller brystkræft in situ);
7. Patienter med maligniteter i primært centralnervesystem (CNS), CNS-metastaser, der har fejlet lokal behandling, og karcinomatøs meningitis; følgende tilstande kan indgå (regelmæssige billeddiagnostiske undersøgelser af sygdomsstedet): a. Ingen progressive CNS-symptomer forårsaget af hjernemetastaser, intet behov for steroidhormonbehandling, og læsionen er mindre end 1,5 cm; b. Stabil i ≥4 uger efter passende behandling, og neurologiske symptomer (eksklusive resterende tegn eller symptomer) er vendt tilbage til baseline-niveauer i >2 uger før den første dosis;
8. Patienter med ukontrollerbar pleural effusion, perikardiel effusion eller peritoneal effusion, der kræver gentagen dræning (mere end én gang om måneden) (kan optages efter stabil behandling i mere end 1 måned);
9. Patienter med en historie med organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation; eller autolog stamcelletransplantation inden for 3 måneder før den første dosis;
10. Patienter, der har gennemgået en større operation eller endnu ikke er kommet sig efter operationen inden for 4 uger før den første dosis (undtagen diagnostisk kirurgi);

11. Fysisk undersøgelse eller laboratorietestresultater:

    Hepatitis B: HBsAg-positiv og/eller HBcAb-positiv og HBV-DNA >500IU/mL eller 2500 kopier/mL; Hepatitis C: HCV-antistofpositivt og HCV-RNA-positivt eller over den øvre grænse for normalværdi; Humant immundefekt virus antistof (Anti-HIV) positivt; Aktiv Treponema pallidum infektion;

12. Patienter med trombose, der har behov for behandling i det akutte stadium;
13. Dem, der har ukontrolleret eller alvorlig hjerte-kar-sygdom, såsom New York Heart Association (NYHA) klasse II eller derover kongestiv hjerteinsufficiens eller LVEF<50%, ustabil angina, myokardieinfarkt og anden hjerte-kar-sygdom inden for 6 måneder før den første dosis; Dårligt kontrollerede arytmier; Svært at kontrollere hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg efter lægemiddelbehandling);
14. Patienter med følgende sygehistorier, herunder men ikke begrænset til aktive autoimmune sygdomme, aktive infektioner (såsom aktiv tuberkulose), alvorlig psykisk sygdom, alvorlige endokrine sygdomme (såsom type 1 diabetes, type 2 diabetes, der ikke kan kontrolleres med medicin), osv.;
15. er blevet behandlet med ethvert andet forsøgslægemiddel/-udstyr inden for 4 uger før initial dosering;
16. Dem, der har en historie med stofmisbrug eller alkoholisme inden for 6 måneder før den første dosis;
17. Dem med en historie med alvorlige allergier, kendte personer har været allergiske over for makromolekylære proteinpræparater/monoklonale antistoffer og eventuelle komponenter i de eksperimentelle lægemidler;
18. De, der har modtaget levende eller svækkede levende vacciner inden for 4 uger før den første dosis eller er planlagt til at modtage levende eller svækkede levende vacciner under undersøgelsen;
19. Gravide eller ammende kvinder og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som ikke accepterer at bruge medicinsk anerkendte effektive præventionsmidler (såsom intrauterine anordninger eller kondomer) under undersøgelsen og inden for 6 måneder efter det sidste forsøg med lægemiddelbehandling;
20. Dem, der blev vurderet ikke egnede til inklusion af forskerne.

21. Følgende betingelser gælder kun for dem, der er udelukket fra brugen af ​​bevacizumab:

    1. Inden for 3 måneder før den første dosis er der klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse (>2,5 ml rødt blod) eller anden historie med tydelig blødning (såsom lungeblødning);
    2. Patienter, der får trombolytisk/antikoagulerende behandling, eller som skal fortsætte med at modtage trombolytisk/antikoagulerende behandling under undersøgelsen (profylaktisk brug af lavdosis aspirin er tilladt);
    3. Patienter med uhelede, dårligt helede sår eller ubehandlede brud;
    4. Patienter med tegn på gastrointestinal perforation, fistel, intraabdominal absces og fri gas i bughulen inden for 6 måneder før den første dosis;
    5. Forsøgspersoner med urinprotein >1+ gennemgår 24-timers urinproteinkvantificering, og urinprotein ≥1g/24 timer;
    6. Patienter med reversibelt posterior encefalopati syndrom (PRES) eller reversibelt posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS).