Vaihe Ⅱ/Ⅲ Rulonilimab Plus -kemoterapia± bevasitsumabi jatkuvan, uusiutuvan tai metastaattisen kohdunkaulan syövän ensilinjan hoitoon

Sisällön kriteerit:

1. 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat naiset;

2. Potilaiden, joilla on edennyt ([FIGO] vaihe IVB) kohdunkaulansyöpä, potilaat, joilla on jatkuva, uusiutuva tai metastaattinen kohdunkaulan syöpä, joka etenee histopatologian tai sytologian perusteella, ja seuraavat ehdot on täytettävä:

   Ohjelmoidun solukuoleman ligandi 1:n (PD-L1) positiivinen ilmentyminen määritettynä yhdistetyllä positiivisella pistemäärällä (CPS) ≥1; Histopatologisiin tyyppeihin kuuluvat okasolusyöpä, adenokarsinooma tai adenosquamous cell carsinooma; Ei sovellu parantavaan leikkaukseen tai samanaikaiseen kemoterapiaan; Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa edenneen, jatkuvan, uusiutuvan tai metastaattisen taudin hoitoon; Potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet ensilinjan platinaa sisältävää adjuvanttia tai neoadjuvanttia kemoterapiaa/radikaalista samanaikaista kemoterapiaa ja joiden aika viimeisestä kemoterapiasta taudin etenemiseen oli yli 6 kuukautta, olivat kelpoisia mukaan ottamiseen.

3. RECIST1.1-kriteerien mukaan koehenkilöillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio, joka on tutkittu kuvantamistesteillä (mukaan lukien Ei saa saada sädehoitoa tai muuta paikallista hoitoa, ellei leesio PD tai kasvainaktiivisuus ole biopsialla vahvistettu);
4. Ne, joilla on pisteet 0-1 American Eastern Oncology Collaboration Groupin (ECOG) asteikolla
5. Odotettu elossaoloaika ≥3 kuukautta;
6. Ne, jotka suostuvat toimittamaan arkistoituja kasvainkudosnäytteitä tai ennen satunnaistettuja 3 vuoden sisällä tai tuoreita kudosnäytteitä;

7. Elinelinten toiminta täyttää seuraavat vaatimukset (verikomponentteja ja solujen kasvutekijöitä sisältäviä lääkkeitä ei saa käyttää 2 viikkoa ennen ensimmäistä antoa):

   Verirutiini: Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 109/l; Verihiutale ≥75×109/L; Hemoglobiini ≥90 g/l; Maksan toiminta: TBIL≤1,5×ULN, ALT ja AST < 2,5 × ULN; Jos maksametastaasi oli läsnä, TBIL < 3 × ULN, ALT ja AST ≤ 5 × ULN; Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN a kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 50 ml/min, jos Cr > 1,5 × ULN; Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

   Kilpirauhasen toiminta: Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) normaalilla alueella; Jos TSH on epänormaali, vapaan trijodityroniinin (FT3) ja vapaan tyroksiinin (FT4) on oltava normaaleja tai poikkeavia ilman kliinistä merkitystä.

8. Halu osallistua kliiniseen tutkimukseen; täysin ymmärtäväinen ja tietoinen tutkimuksesta ja ICF:n allekirjoittaminen; halu ja kyky täyttää tutkimuksen vaatimukset.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on patologisia kudostyyppejä limakalvon adenokarsinooma, mahalaukun adenokarsinooma, kirkassoluinen adenokarsinooma, mesonefrinen tubulaarinen adenokarsinooma ja muita erityistyyppejä adenokarsinooma；
2. Ne, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa T-solujen yhteisstimulaatiolla, antiangiogeenisilla lääkkeillä (bevasitsumabi), immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjällä (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 tai anti-CTLA-4-vasta-aineet), kohdistaminen immuunijärjestelmää stimuloivat tekijät (ICOS-, CD40-, CD137-, GITR-, OX40-vasta-aineet);
3. Ne, jotka ovat saaneet kasvainten vastaista hoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on lyhyempi);
4. Immunosuppressiivinen, systeeminen hormonihoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa immunosuppressiivisiin tarkoituksiin (vuorokausiannos, joka vastaa prednisonia > 10 mg systeemistä kortikosteroidia);
5. Aiemman kasvaimia estävän hoidon toksisuus ei palannut CTCAE V5.0 ≤ asteeseen 1 (paitsi hiustenlähtö);
6. muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 5 vuoden aikana, paitsi paikallisesti parannettavissa olevat syövät (rajoittuu radikaaliin melanoomaan, tyvisolu- tai levyepiteelisyöpään, pinnalliseen virtsarakon syöpään tai rintasyöpään in situ);
7. Potilaat, joilla on primaarisia keskushermoston (CNS) pahanlaatuisia kasvaimia, keskushermoston etäpesäkkeitä, joiden paikallinen hoito on epäonnistunut, ja karsinomatoottinen aivokalvontulehdus; seuraavat sairaudet voidaan sisällyttää (säännölliset kuvantamistutkimukset sairauspaikasta): a. Ei etäpesäkkeistä johtuvia eteneviä keskushermosto-oireita, steroidihormonihoitoa ei tarvita ja vaurio on alle 1,5 cm; b. Stabiili ≥ 4 viikkoa riittävän hoidon jälkeen ja neurologiset oireet (pois lukien jäännösmerkit tai -oireet) ovat palanneet lähtötasolle > 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta;
8. Potilaat, joilla on hallitsematon pleuraeffuusio, perikardiaalieffuusio tai vatsakalvon effuusio, joka vaatii toistuvan tyhjennyksen (useammin kuin kerran kuukaudessa) (voidaan ottaa mukaan yli 1 kuukauden kestävän hoidon jälkeen);
9. Potilaat, joilla on ollut elinsiirto tai allogeeninen luuydinsiirto; tai autologinen kantasolusiirto 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
10. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai jotka eivät ole vielä toipuneet leikkauksesta 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta (paitsi diagnostinen leikkaus);

11. Fyysisen tutkimuksen tai laboratoriotutkimuksen löydökset:

    Hepatiitti B: HBsAg-positiivinen ja/tai HBcAb-positiivinen ja HBV-DNA > 500 IU/ml tai 2500 kopiota/ml; C-hepatiitti: HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-positiivinen tai normaaliarvon ylärajan yläpuolella; Ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aine (anti-HIV) -positiivinen; Aktiivinen Treponema pallidum -infektio;

12. Potilaat, joilla on tromboosi, jotka tarvitsevat hoitoa akuutissa vaiheessa;
13. Ne, joilla on hallitsematon tai vaikea sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin (NYHA) luokka II tai korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai LVEF < 50 %, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti ja muu sydän- ja verisuonisairaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta; huonosti hallitut rytmihäiriöt; Vaikeasti hallittavissa oleva verenpaine (systolinen verenpaine ≥160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg lääkehoidon jälkeen);
14. Potilaat, joilla on seuraava sairaushistoria, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aktiiviset autoimmuunisairaudet, aktiiviset infektiot (kuten aktiivinen tuberkuloosi), vakava mielisairaus, vakavat endokriiniset sairaudet (kuten tyypin 1 diabetes, tyypin 2 diabetes, jota ei voida hallita lääkkeillä), jne.;
15. joita on hoidettu millä tahansa muulla tutkimuslääkkeellä/-laitteella 4 viikon sisällä ennen aloitusannostusta;
16. Ne, joilla on ollut huumeiden väärinkäyttöä tai alkoholismia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
17. Potilaat, joilla on ollut vakavia allergioita ja joiden tiedetään olleen allergisia makromolekyylisille proteiinivalmisteille/monoklonaalisille vasta-aineille ja mille tahansa kokeellisten lääkkeiden komponenteille;
18. Ne, jotka ovat saaneet eläviä tai heikennettyjä eläviä rokotteita 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai jotka on määrä saada eläviä tai heikennettyjä eläviä rokotteita tutkimuksen aikana;
19. Raskaana olevat tai imettävät naiset ja hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset koehenkilöt, jotka eivät suostu käyttämään lääketieteellisesti tunnustettuja tehokkaita ehkäisymenetelmiä (kuten kohdunsisäisiä laitteita tai kondomeja) tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden kuluessa viimeisestä lääketutkimuksesta;
20. Ne, jotka eivät tutkijoiden mielestä olleet sopivia mukaan otettavaksi.

21. Seuraavat ehdot koskevat vain niitä, jotka on suljettu bevasitsumabin käytön ulkopuolelle:

    1. Kolmen kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta on kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis (>2,5 ml punaista verta) tai muu ilmeinen verenvuoto (kuten keuhkoverenvuoto);
    2. Potilaat, jotka saavat trombolyyttistä/antikoagulanttihoitoa tai joiden on jatkettava trombolyyttistä/antikoagulanttihoitoa tutkimuksen aikana (pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö on sallittua);
    3. Potilaat, joilla on parantumattomia, huonosti parantuneita haavoja tai hoitamattomia murtumia;
    4. Potilaat, joilla on merkkejä maha-suolikanavan perforaatiosta, fistelistä, vatsansisäisestä paiseesta ja vapaasta kaasusta vatsaontelossa 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
    5. Koehenkilöille, joiden virtsan proteiini on > 1+, suoritetaan 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi ja virtsan proteiinin ≥ 1 g/24 tuntia;
    6. Potilaat, joilla on reversiibeli posteriorinen enkefalopatiaoireyhtymä (PRES) tai reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatian oireyhtymä (RPLS).