En fase Ⅱ/Ⅲ-studie av Rulonilimab Plus kjemoterapi± Bevacizumab for førstelinjebehandling av vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft

Inkluderingskriterier:

1. Kvinner i alderen 18 år og over;

2. Pasienter med avansert ([FIGO] stadium IVB) livmorhalskreft, pasienter med vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft som utvikler seg bekreftet av histopatologi eller cytologi, og følgende betingelser må oppfylles:

   Programmert celledødsligand 1 (PD-L1) positiv ekspresjon definert av Combined Positive Score (CPS) ≥1; Histopatologitypene inkluderer plateepitelkarsinom, adenokarsinom eller adenokarsinom; Ikke egnet for kurativ kirurgi eller samtidig kjemoradioterapi; Ingen tidligere systemisk behandling for avansert, vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk sykdom; Pasienter som tidligere hadde mottatt førstelinje-platinaholdig adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi/radikal samtidig kjemoradioterapi og hvis tid fra siste kjemoterapi til sykdomsprogresjon var > 6 måneder, var kvalifisert for inkludering.

3. I henhold til RECIST1.1-kriteriene må forsøkspersonene ha minst én målbar mållesjon undersøkt ved bildediagnostikktester (inkludert ikke å motta strålebehandling eller annen lokoregional terapi med mindre lesjonen er PD eller har tumoraktivitet ved biopsi-bekreftet);
4. De med 0-1-score på American Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG)-skalaen
5. Forventet overlevelse ≥3 måneder;
6. De som godtar å gi arkiverte tumorvevsprøver eller før randomisert innen 3 år eller friske vevsprøver;

7. Funksjonen til vitale organer oppfyller følgende krav (legemidler med blodkomponenter og cellevekstfaktorer er ikke tillatt brukt innen 2 uker før første administrasjon):

   Blodrutine: Absolutt nøytrofiltall ≥1,5×109/L; Blodplater ≥75×109/L; Hemoglobin ≥90g/L; Leverfunksjon: TBIL≤1,5×ULN, ALT og AST≤2,5×ULN; Hvis levermetastaser var tilstede, TBIL≤3×ULN, ALT og AST≤5×ULN; Nyrefunksjon: serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN en kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min hvis Cr>1,5×ULN; Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5×ULN og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN.

   Skjoldbruskfunksjon: Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) i normalområdet; Hvis TSH er unormalt, må fritt trijodtyronin (FT3) og fritt tyroksin (FT4) være normale eller unormale uten klinisk betydning.

8. vilje til å delta i den kliniske utprøvingen; fullstendig forståelse og kunnskap om studien og signere ICF; vilje og evne til å etterkomme studiets krav.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med patologiske vevstyper av mucinøst adenokarsinom, gastrisk adenokarsinom, klarcellet adenokarsinom, mesonefrit tubulært adenokarsinom og andre spesielle typer adenokarsinom;
2. De som tidligere har behandlet med T-celle-kostimulering, antiangiogene legemidler (bevacizumab), immunkontrollpunkthemmer (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistoffer), målretting immune co-stimulerende faktorer medikament (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antistoffer);
3. De som har mottatt antitumorbehandling innen 4 uker før første dose eller innen 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er kortest);
4. Immunsuppressiv, systemisk hormonbehandling innen 2 uker før initial administrering for immunsuppressive formål (daglig dose tilsvarende prednison>10 mg systemisk kortikosteroid);
5. Toksisiteten til tidligere antitumorterapi gikk ikke tilbake til CTCAE V5.0 ≤ grad 1 (unntatt hårtap);
6. En historie med andre maligniteter i løpet av de siste 5 årene, unntatt lokalt helbredende kreftformer (begrenset til radikalt melanom, basalcelle- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller brystkreft in situ);
7. Pasienter med primære maligniteter i sentralnervesystemet (CNS), CNS-metastaser som har sviktet lokal behandling og karsinomatøs meningitt; følgende tilstander kan inkluderes (regelmessige bildeundersøkelser av sykdomsstedet): a. Ingen progressive CNS-symptomer forårsaket av hjernemetastaser, ikke behov for steroidhormonbehandling, og lesjonen er mindre enn 1,5 cm; b. Stabil i ≥4 uker etter adekvat behandling og nevrologiske symptomer (ekskludert gjenværende tegn eller symptomer) har returnert til baseline-nivåer i >2 uker før første dose;
8. Pasienter med ukontrollerbar pleural effusjon, perikardiell effusjon eller peritoneal effusjon som krever gjentatt drenering (mer enn én gang i måneden) (kan inkluderes etter stabil behandling i mer enn 1 måned);
9. Pasienter med en historie med organtransplantasjon eller allogen benmargstransplantasjon; eller autolog stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før første dose;
10. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner eller ennå ikke har kommet seg etter operasjonen innen 4 uker før første dose (unntatt diagnostisk kirurgi);

11. Fysisk undersøkelse eller laboratorietestfunn:

    Hepatitt B: HBsAg-positiv og/eller HBcAb-positiv, og HBV-DNA >500IU/mL eller 2500 kopier/mL; Hepatitt C: HCV-antistoffpositiv og HCV-RNA-positiv eller over øvre grense for normalverdi; Humant immunsviktvirus antistoff (Anti-HIV) positivt; Aktiv Treponema pallidum infeksjon;

12. Pasienter med trombose som trenger behandling i det akutte stadiet;
13. De som har ukontrollert eller alvorlig kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt eller LVEF<50 %, ustabil angina, hjerteinfarkt og annen hjerte- og karsykdom innen 6 måneder før første dose; Dårlig kontrollerte arytmier; Vanskelig å kontrollere hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg etter medikamentell behandling);
14. Pasienter med følgende medisinske historier, inkludert men ikke begrenset til aktive autoimmune sykdommer, aktive infeksjoner (som aktiv tuberkulose), alvorlig psykisk sykdom, alvorlige endokrine sykdommer (som type 1 diabetes, type 2 diabetes som ikke kan kontrolleres av legemidler), osv.;
15. har blitt behandlet med andre undersøkelseslegemidler/utstyr innen 4 uker før førstegangsdosering;
16. De som har en historie med narkotikamisbruk eller alkoholisme innen 6 måneder før første dose;
17. De med en historie med alvorlige allergier, kjente personer som har vært allergiske mot makromolekylære proteinpreparater/monoklonale antistoffer og eventuelle komponenter i de eksperimentelle legemidlene;
18. De som har mottatt levende eller svekkede levende vaksiner innen 4 uker før første dose eller er planlagt å motta levende eller svekkede levende vaksiner under studien;
19. Gravide eller ammende kvinner, og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som ikke samtykker i å bruke medisinsk anerkjente effektive prevensjonstiltak (som intrauterine enheter eller kondomer) under studien og innen 6 måneder etter den siste medikamentelle prøvebehandlingen;
20. De som ble vurdert som ikke egnet for inkludering av forskerne.

21. Følgende betingelser gjelder kun for de som er ekskludert fra bruk av bevacizumab:

    1. Innen 3 måneder før den første dosen er det klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse (>2,5 ml rødt blod), eller annen historie med tydelig blødning (som lungeblødning);
    2. Pasienter som får trombolytisk/antikoagulerende terapi, eller som trenger å fortsette å motta trombolytisk/antikoagulerende terapi under studien (profylaktisk bruk av lavdose aspirin er tillatt);
    3. Pasienter med uhelte, dårlig tilhelte sår eller ubehandlede brudd;
    4. Pasienter med tegn på gastrointestinal perforasjon, fistel, intraabdominal abscess og fri gass i bukhulen innen 6 måneder før første dose;
    5. Personer med urinprotein >1+ gjennomgår 24-timers urinproteinkvantifisering, og urinprotein ≥1g/24 timer;
    6. Pasienter med reversibelt posterior encefalopatisyndrom (PRES) eller reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS).