Uno studio di fase Ⅱ/Ⅲ su Rulonilimab più chemioterapia± Bevacizumab per il trattamento di prima linea del cancro cervicale persistente, ricorrente o metastatico

Criteri di inclusione:

1. Donne di età pari o superiore a 18 anni;

2. Pazienti con cancro della cervice avanzato ([FIGO] stadio IVB), pazienti con cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico che progredisce confermato da istopatologia o citologia e devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:

   Espressione positiva del Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) definita dal punteggio positivo combinato (CPS) ≥1; I tipi istopatologici includono carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma o carcinoma a cellule adenosquamose; Non suscettibile di intervento chirurgico curativo o di chemioradioterapia concomitante; Nessuna precedente terapia sistemica per malattia avanzata, persistente, ricorrente o metastatica; Erano eleggibili per l'inclusione i pazienti che avevano precedentemente ricevuto chemioterapia adiuvante o neoadiuvante/chemioradioterapia radicale concomitante di prima linea contenente platino e il cui tempo trascorso dall'ultima chemioterapia alla progressione della malattia era > 6 mesi.

3. Secondo i criteri RECIST1.1, i soggetti devono avere almeno una lesione target misurabile esaminata mediante test di imaging (incluso non ricevere radioterapia o altra terapia locoregionale a meno che la lesione non sia PD o abbia attività tumorale confermata mediante biopsia);
4. Quelli con punteggi 0-1 sulla scala American Eastern Oncology Collaboration Group (ECOG).
5. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;
6. Coloro che accettano di fornire campioni di tessuto tumorale archiviati o prima randomizzati entro 3 anni o campioni di tessuto fresco;

7. La funzione degli organi vitali soddisfa i seguenti requisiti (i farmaci con componenti del sangue e fattori di crescita cellulare non possono essere utilizzati entro 2 settimane prima della prima somministrazione):

   Routine ematica: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5×109/L; Piastrine ≥75×109/L; Emoglobina ≥90 g/l; Funzionalità epatica: TBIL≤1,5×ULN, ALT e AST ≤ 2,5×ULN; Se erano presenti metastasi epatiche, TBIL ≤ 3 × ULN, ALT e AST ≤ 5 × ULN; Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN a clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min se Cr>1,5×ULN; Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN.

   Funzione tiroidea: ormone stimolante la tiroide (TSH) nel range di normalità; Se il TSH è anormale, la triiodotironina libera (FT3) e la tiroxina libera (FT4) devono essere normali o anormali senza significato clinico.

8. Disponibilità a partecipare alla sperimentazione clinica; comprendere e conoscere completamente lo studio e firmare l'ICF; disponibilità e capacità di soddisfare i requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con tipi di tessuto patologici di adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma gastrico, adenocarcinoma a cellule chiare, adenocarcinoma tubulare mesonefrico e altri tipi speciali di adenocarcinoma；
2. Coloro che hanno precedentemente trattato con costimolazione delle cellule T, farmaci antiangiogenici (bevacizumab), inibitori del checkpoint immunitario (anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4), targeting farmaco contro i fattori immunoco-stimolatori (anticorpi ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40);
3. Coloro che hanno ricevuto un trattamento antitumorale entro 4 settimane prima della prima dose o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più breve);
4. Terapia ormonale sistemica immunosoppressiva entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale a scopo immunosoppressivo (dose giornaliera equivalente a prednisone> 10 mg di corticosteroide sistemico);
5. La tossicità della precedente terapia antitumorale non è ritornata al grado CTCAE V5.0 ≤ 1 (eccetto la caduta dei capelli);
6. Una storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei tumori curabili localmente (limitati a melanoma radicale, cancro della pelle a cellule basali o squamose, cancro superficiale della vescica o carcinoma in situ della mammella);
7. Pazienti con tumori maligni primari del sistema nervoso centrale (SNC), metastasi del SNC che hanno fallito il trattamento locale e meningite carcinomatosa; possono essere incluse le seguenti condizioni (esami regolari per immagini della sede della malattia): a. Nessun sintomo progressivo a livello del sistema nervoso centrale causato da metastasi cerebrali, nessuna necessità di trattamento con ormoni steroidei e la lesione è inferiore a 1,5 cm; B. Stabile per ≥4 settimane dopo un trattamento adeguato e i sintomi neurologici (esclusi segni o sintomi residui) sono tornati ai livelli basali per >2 settimane prima della prima dose;
8. Pazienti con versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o versamento peritoneale che richiede drenaggi ripetuti (più di una volta al mese) (possono essere arruolati dopo un trattamento stabile per più di 1 mese);
9. Pazienti con una storia di trapianto d'organo o trapianto allogenico di midollo osseo; o trapianto autologo di cellule staminali entro 3 mesi prima della prima dose;
10. Pazienti che sono stati sottoposti a interventi chirurgici importanti o che non si sono ancora ripresi dall'intervento chirurgico entro 4 settimane prima della prima dose (ad eccezione degli interventi chirurgici diagnostici);

11. Esame fisico o risultati dei test di laboratorio:

    Epatite B: HBsAg positivo e/o HBcAb positivo e HBV-DNA>500IU/mL o 2500 copie/mL; Epatite C: anticorpo HCV positivo e HCV-RNA positivo o superiore al limite superiore del valore normale; Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (anti-HIV) positivo; Infezione attiva da Treponema pallidum;

12. Pazienti con trombosi che necessitano di cure nella fase acuta;
13. Coloro che hanno malattie cardiovascolari incontrollate o gravi, come insufficienza cardiaca congestizia di classe II della New York Heart Association (NYHA) o superiore o LVEF <50%, angina instabile, infarto miocardico e altre malattie cardiovascolari entro 6 mesi prima della prima dose; Aritmie scarsamente controllate; Difficoltà nel controllo dell'ipertensione (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg dopo terapia farmacologica);
14. Pazienti con le seguenti storie mediche, incluse ma non limitate a malattie autoimmuni attive, infezioni attive (come tubercolosi attiva), gravi malattie mentali, gravi malattie endocrine (come diabete di tipo 1, diabete di tipo 2 che non può essere controllato dai farmaci), ecc.;
15. sono stati trattati con qualsiasi altro farmaco/dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione iniziale;
16. Coloro che hanno una storia di abuso di droghe o alcolismo entro 6 mesi prima della prima dose;
17. Quelli con una storia di gravi allergie, soggetti noti per essere stati allergici alle preparazioni di proteine ​​macromolecolari/anticorpi monoclonali e a qualsiasi componente dei farmaci sperimentali;
18. Coloro che hanno ricevuto vaccini vivi o attenuati entro 4 settimane prima della prima dose o che sono programmati per ricevere vaccini vivi o attenuati durante lo studio;
19. Donne in gravidanza o in allattamento e soggetti di sesso femminile in età fertile che non accettano di utilizzare misure contraccettive efficaci riconosciute dal punto di vista medico (come dispositivi intrauterini o preservativi) durante lo studio ed entro 6 mesi dall'ultimo trattamento farmacologico di prova;
20. Coloro che sono stati giudicati non idonei all'inclusione da parte dei ricercatori.

21. Le seguenti condizioni si applicano solo a coloro che sono esclusi dall'uso di bevacizumab:

    1. Entro 3 mesi prima della prima dose, è presente ematuria, ematemesi o emottisi clinicamente significative (>2,5 ml di sangue rosso) o altra storia di sanguinamento evidente (come emorragia polmonare);
    2. Pazienti che stanno ricevendo una terapia trombolitica/anticoagulante o che necessitano di continuare a ricevere una terapia trombolitica/anticoagulante durante lo studio (è consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio);
    3. Pazienti con ferite non guarite, scarsamente guarite o fratture non trattate;
    4. Pazienti con evidenza di perforazione gastrointestinale, fistola, ascesso intra-addominale e gas libero nella cavità addominale entro 6 mesi prima della prima dose;
    5. I soggetti con proteine ​​urinarie >1+ vengono sottoposti a quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore e proteine ​​urinarie ≥ 1 g/24 ore;
    6. Pazienti con sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) o sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS).