Cette étude est une étude FIH nécessaire pour comprendre les caractéristiques pharmacocinétiques, MTD, RP2D et le profil de sécurité.

Critères d'intégration :

• 1. Un homme ou une femme âgé de ≥ 18 ans et < 75 ans.
• 2. Les trois points suivants sont évalués par l'investigateur et sont jugés appropriés pour participer à l'étude : a) Le sujet comprend parfaitement les exigences de cette étude et signe volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit ; b) Être en mesure de se conformer aux exigences en matière de médicaments de cette étude ainsi qu'à toutes les procédures et évaluations liées à l'étude ; c) Non considéré comme potentiellement peu fiable et/ou peu coopératif.
• 3. Un score d'état physique ECOG est ≤ 2 et une survie attendue est ≥ 3 mois.
• 4. La leucémie myéloïde aiguë (LAM) en rechute ou réfractaire qui répond aux critères suivants sera incluse dans la phase Ⅰa : Patients diagnostiqués avec une LMA selon la 5e édition de la Classification des tumeurs hématolymphoïdes de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) : -Myéloïde et histiocytaire/ Tumeurs dendritiques (Khoury et al., 2022), y compris tout sous-type à l'exception du néoplasme promyélocytaire aigu leucémie (LPA). Ces patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur et avoir échoué ou être intolérants aux traitements standards actuels qui apportent un bénéfice clinique.

Remarque : Les critères de diagnostic suivants doivent être remplis en cas de LMA récidivante/réfractaire : (1) LAM récidivante : les cellules leucémiques réapparaissent dans le sang périphérique ou les cellules blastiques de la moelle osseuse dépassent 5 % après une rémission complète (RC) (à l'exclusion des raisons telles que la régénération de la moelle osseuse. chimiothérapie post-consolidation) ou il existe une infiltration extramédullaire par des cellules leucémiques. (2) LAM réfractaire : cas initiaux qui ne répondent pas après deux cycles de traitement standard ; récidive dans les 12 mois suivant le traitement CR et de consolidation ; récidive au-delà de 12 mois avec inefficacité de la chimiothérapie conventionnelle ; ceux qui ont rechuté deux fois ou plus ; ou leucémie extramédullaire persistante.;

-5. La phase Ib inclut provisoirement les patients atteints d'hémopathies malignes qui répondent aux critères suivants : sujets atteints de LAM en rechute ou réfractaire qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont échoué ou sont intolérants aux traitements standards actuels qui apportent un bénéfice clinique, et les sujets SMD qui sont diagnostiqués selon la 5e édition de la Classification OMS des tumeurs hématolymphoïdes-myéloïdes et histiocytaires/dendritiques (Khoury et al., 2022) et sont classés comme à haut risque ou à très haut risque selon le système international de notation pronostique révisé (IPSS-R) (Greenberg et al., 2012). Le type de tumeur spécifique sera déterminé sur la base des résultats de l'essai de phase Ia et pourra être étendu à d'autres hémopathies malignes.

Remarque : les sujets atteints de syndromes myélodysplasiques avec excès de blastes (MDS-EB) de type 1 (MDS-EB1) ou de type 2 (MDS-EB2) peuvent être envisagés pour l'inclusion. Le type EB présente un risque plus élevé de transformation en AML que les autres sous-types et peut présenter de plus grands avantages cliniques.

• 6. Le test de CD33 et/ou CD123 pour les sujets de phase Ia et Ib de cette étude devra être positif, et les patients présentant n'importe quel niveau de positivité pour CD33 et/ou CD123 ont été autorisés à être inclus. Remarque : Les niveaux de positivité et d’expression de CD33 et CD123 ont été déterminés par chaque site.
• 7. Consentement à la biopsie et à l'aspiration de la moelle osseuse, et consentement à l'implantation de dispositifs médicaux tels qu'un cathéter central inséré en périphérie (PICC), ou un port d'accès veineux, ou un cathéter veineux central (CVC) (le cas échéant) pour l'administration de médicaments par voie intraveineuse à long terme .
• 8. Les patients se sont remis de la toxicité d'un traitement de première intention antérieur, c'est-à-dire une toxicité de grade 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) V5.0, à l'exception des toxicités telles que l'alopécie, la fatigue, et d'autres toxicités jugées par l'investigateur comme ne présentant aucun risque pour la sécurité du patient, ainsi que les toxicités hématologiques liées à la tumeur.

• 9. Fonctionnement sensiblement normal des principaux organes avec des tests de laboratoire de dépistage répondant aux critères suivants :

  1. Fonction médullaire : nombre de globules blancs ≤ 25×109/L ;
  2. Fonction hépatique : TBIL ≤ 1,5×LSN, TBIL ≤ 3×LSN si syndrome de Gilbert ; ALT et AST ≤ 3 × LSN ;
  3. Fonction rénale : taux de clairance de la créatinine (CCr) > 50 mL/min calculé selon la méthode Cockcroft-Gault
  4. Fonction de coagulation : temps de céphaline activée (APTT) et temps de Quick (PT) ≤ 1,5 × LSN.
• 10. Le test sérique de grossesse chez les patientes en âge de procréer doit être négatif pendant la période de dépistage. Les patients de sexe masculin et féminin en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception efficaces en signant un formulaire de consentement éclairé pendant la période de sélection, tout au long de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du RJK-RT2831, y compris, mais sans s'y limiter : l'abstinence. , la vasectomie chez les hommes, la chirurgie de stérilisation féminine, les dispositifs contraceptifs intra-utérins ou préservatifs efficaces et les médicaments contraceptifs efficaces. Remarque : Les femmes en âge de procréer incluent l'infertilité permanente. (hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale) et les femmes ménopausées.

Critères d'exclusion :

• L'APL est suspectée ou confirmée sur la base de la morphologie, de l'immunophénotypage, des tests moléculaires ou du caryotypage chromosomique, ou d'autres tumeurs hématologiques, telles que le sarcome myéloïde, la leucémie aiguë à phénotype mixte, la phase accélérée et la phase blastique de la leucémie myéloïde chronique, etc. ;

• A reçu un traitement anticancéreux ou un médicament expérimental au cours de la période spécifiée suivante avant la première dose de RJK-RT2831 :

  1. A reçu une chimiothérapie cytotoxique (sauf utilisation d'hydroxyurée pour les sujets présentant une leucocytose > 10 000 cellules/mm3 ou une progression rapide de la maladie), une radiothérapie (sauf radiothérapie palliative locale), une immunothérapie, une thérapie ciblée et d'autres traitements antitumoraux dans les 14 jours ;
  2. A reçu une thérapie cellulaire adoptive, telle que des perfusions de cellules tueuses naturelles autologues ou d'un donneur ou de lymphocytes T (par exemple, cellules T du récepteur d'antigène chimérique), à ​​moins que > 60 jours avant la première dose du traitement à l'étude et que les toxicités liées au traitement se soient résolues à au moins 1re année ;
  3. A reçu un médicament expérimental (pour toute indication) dans les 5 demi-vies suivant le médicament ou dans les 14 jours, selon la période la plus longue ; A reçu une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques dans les 12 semaines.

• Sujets souffrant d'une maladie cardiaque, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. État de repos, QTcF moyen > 480 ms chez les hommes/femmes dérivé d'un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations (répété 3 fois) ; Remarque : QTcF = QTcB ×RR^0,17, QTcB est l'intervalle QT corrigé obtenu à l'aide de la formule de correction de Bazetts ;
  2. Échocardiogramme ou acquisition multigated (MUGA) montrant une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 % ;
  3. Diverses anomalies cliniquement significatives du rythme, de la conduction et de la morphologie de l'ECG au repos, telles que des arythmies, un bloc auriculo-ventriculaire de degré II ou III, une insuffisance cardiaque congestive (classe de fonction cardiaque III ou IV de la New York Heart Association).
  4. Nouvelle apparition d'angine de poitrine et d'infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude ;
  5. Divers facteurs pouvant augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTc, tels que le syndrome congénital du QT long, le fait d'avoir un syndrome du QT long dans les antécédents familiaux immédiats et la prise de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT.
  6. Antécédents de perfusion cérébrale (par exemple, sténose de l'artère carotide) ou d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le dépistage.

• Sujets présentant des signes de maladie infectieuse, notamment :

  1. Antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs) positif, ou anticorps central de l'hépatite B (HBc Ab) positif et nombre de copies de l'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (ADN du VHB) supérieur à la limite supérieure de la valeur de référence centrale ;
  2. Anticorps du virus de l'hépatite C (Ac VHC) positifs et taux d'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) supérieurs à la limite supérieure de la valeur de référence centrale ;
  3. Antigène du virus de l'immunodéficience humaine (Ag VIH) positif ou anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (Ac VIH) positif ;
  4. Anticorps Treponema pallidum (Tp) positif ; Tuberculose active.
• Sujets présentant une infiltration extramédullaire leucémique.
• Sujets sous corticothérapie à long terme, à l'exception des éléments suivants : 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) ou des stéroïdes à dose plus faible pour le contrôle des nausées, des vomissements, des allergies saisonnières ou pour la prévention de l'insuffisance corticosurrénale. Les sujets qui ont besoin de > 10 mg de prednisone pendant une longue période (par exemple, plus de 2 mois) doivent être exclus. Remarque : les stéroïdes topiques ou les stéroïdes inhalés sont autorisés.
• Sujets présentant une hémocytopénie auto-immune active et incontrôlée, par ex. Anémie hémolytique auto-immune, purpura thrombocytopénique idiopathique.
• Sujets ayant subi des interventions chirurgicales majeures (craniotomie, thoracotomie, laparotomie, intervention vasculaire, autre telle que définie par l'investigateur) ou ayant des plaies, des ulcères ou des fractures non cicatrisées dans les 4 semaines précédant la première dose de RJK-RT2831. Remarque : À des fins de soins palliatifs, le traitement chirurgical local des lésions isolées est acceptable.

• Sujets présentant des comorbidités non contrôlées telles que :

  1. Une infection grave, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation due à une infection, une bactériémie ou des complications graves d'une pneumonie, survient dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; ou les patients qui ont reçu des antibiotiques thérapeutiques oraux ou intraveineux dans les deux semaines précédant le début du traitement à l'étude, sauf qui ont reçu des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention des infections des voies urinaires ou de la maladie pulmonaire obstructive chronique). S'il ne s'agit pas d'une infection active et que l'infection est contrôlable, les sujets peuvent être inscrits ;
  2. Autres tumeurs malignes (autres que le carcinome basocellulaire non mélanique ou le carcinome épidermoïde de la peau, le carcinome du sein/cervical in situ, le carcinome superficiel de la vessie ayant reçu un traitement radical et aucun signe de récidive de la maladie) dans les 5 ans précédant le début du RJK- Traitement RT2831 ou concurremment ;
  3. Sujets présentant actuellement une méningite cancéreuse, une compression de la moelle épinière, etc. ;
  4. Des antécédents d'hypertension mal contrôlée (tension artérielle anormale mesurée 3 fois pour prendre la moyenne, pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ;
  5. Autres maladies aiguës ou chroniques ou valeurs anormales des tests de laboratoire pouvant entraîner une augmentation du risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration de médicaments expérimentaux, ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ;
• Sujets qui devraient recevoir un autre traitement antitumoral au cours de l'étude (la radiothérapie palliative est autorisée).
• 11. Sujets ayant déjà reçu un traitement utilisant le gemtuzumab ozogamicine ou d'autres agents ciblant le CD33, ou qui ont de l'expérience avec les composés ciblant le CD33 en phase d'essai clinique.
• 12. Sujets ayant déjà reçu un traitement utilisant du tagraxofusp ou d'autres agents ciblant le CD123, ou qui ont de l'expérience avec les composés ciblant le CD123 en phase d'essai clinique.
• 13. Sujets allergiques aux composants sur ordonnance de la formulation RJK-RT2831 (histidine, chlorhydrate d'histidine, saccharose, Poloxam 188).
• 14. Sujets qui sont des femmes enceintes ou allaitantes.
• 15.Sujets qui participent à une autre étude clinique interventionnelle, ou à une étude clinique observationnelle (non interventionnelle), ou à la phase de suivi d'une étude interventionnelle.
• 16.Sujets ayant des antécédents de transplantation d'organe allogénique et de cellules souches hématopoïétiques allogéniques transplantation.
• 17. De l'avis de l'investigateur, le sujet présente d'autres facteurs susceptibles d'affecter les résultats de l'étude et d'interférer avec sa participation tout au long de l'étude, notamment des problèmes de santé antérieurs ou existants, des anomalies de laboratoire et le refus du sujet de se conformer aux processus. , les restrictions et les exigences de l’étude.