Bei dieser Studie handelt es sich um eine FIH-Studie, die erforderlich ist, um die PK-Eigenschaften, MTD, RP2D und das Sicherheitsprofil zu verstehen.

Einschlusskriterien:

• 1. Ein Mann oder eine Frau im Alter von ≥ 18 und <75 Jahren.
• 2. Die folgenden drei Punkte werden vom Prüfer bewertet und als geeignet erachtet, an der Studie teilzunehmen: a) Der Proband versteht die Anforderungen dieser Studie vollständig und unterzeichnet freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung; b) in der Lage sein, die Medikamentenanforderungen dieser Studie sowie alle studienbezogenen Verfahren und Bewertungen einzuhalten; c) Nicht als potenziell unzuverlässig und/oder unkooperativ angesehen.
• 3. Der ECOG-Wert für den physischen Status beträgt ≤ 2 und die erwartete Überlebenszeit beträgt ≥ 3 Monate.
• 4. Rezidivierende oder refraktäre akute myeloische Leukämie (AML), die die folgenden Kriterien erfüllt, werden in Phase Ⅰa aufgenommen: Patienten, bei denen AML gemäß der 5. Auflage der Klassifikation hämatolymphoider Tumoren der Weltgesundheitsorganisation (WHO) diagnostiziert wurde: -Myeloid und Histiozytär/ Dendritische Neoplasien (Khoury et al., 2022), einschließlich aller Subtypen außer akuten Promyelozytenleukämie (APL). Diese Patienten müssen mindestens eine vorherige Behandlung erhalten haben, bei der die aktuellen Standardbehandlungen, die einen klinischen Nutzen bringen, versagt haben oder diese nicht vertragen.

Hinweis: Die folgenden Diagnosekriterien müssen für rezidivierende/refraktäre AML erfüllt sein: (1) Rezidivierte AML: Leukämiezellen treten im peripheren Blut wieder auf oder Knochenmarksblasten übersteigen 5 % nach vollständiger Remission (CR) (ausgenommen Gründe wie Knochenmarkregeneration). (Chemotherapie nach Konsolidierung) oder es liegt eine extramedulläre Infiltration durch Leukämiezellen vor. (2) Refraktäre AML: Erstfälle, die nach zwei Zyklen der Standardbehandlung nicht mehr ansprechen; Wiederauftreten innerhalb von 12 Monaten nach CR- und Konsolidierungstherapie; Wiederauftreten nach mehr als 12 Monaten mit Unwirksamkeit der konventionellen Chemotherapie; diejenigen, die zweimal oder öfter einen Rückfall erlitten haben; oder anhaltende extramedulläre Leukämie.;

-5. Phase Ib umfasst vorläufig Patienten mit hämatologischen Malignomen, die die folgenden Kriterien erfüllen: Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die mindestens eine vorherige Behandlung erhalten haben und bei denen aktuelle Standardbehandlungen, die einen klinischen Nutzen bieten, versagt haben oder diese nicht vertragen, sowie MDS-Patienten, bei denen eine entsprechende Diagnose gestellt wurde die 5. Ausgabe der WHO-Klassifikation hämatolymphoider Tumoren – myeloider und histiozytischer/dendritischer Neoplasmen (Khoury et al., 2022) und werden nach dem Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) als Hochrisiko oder Sehr Hochrisiko eingestuft (Greenberg et al., 2012). Der spezifische Tumortyp wird auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-Ia-Studie bestimmt und kann auf andere hämatologische Malignome ausgeweitet werden.

Hinweis: Patienten mit myelodysplastischen Syndromen mit überschüssigen Blasten (MDS-EBs) Typ 1 (MDS-EB1) oder Typ 2 (MDS-EB2) können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden. Der EB-Typ hat ein höheres Risiko einer Umwandlung in AML als andere Subtypen und kann einen größeren klinischen Nutzen haben.

• 6. Der CD33- und/oder CD123-Test für Phase-Ia- und Ib-Probanden in dieser Studie muss positiv sein, und Patienten mit einem beliebigen Grad an CD33- und/oder CD123-Positivität durften eingeschlossen werden. Hinweis: Die Positivität und Expressionsniveaus von CD33 und CD123 wurden von jedem Standort bestimmt.
• 7. Zustimmung zur Knochenmarkbiopsie und -aspiration sowie Zustimmung zur Implantation medizinischer Geräte wie peripher eingeführter Zentralkatheter (PICC) oder venöser Zugangsport oder zentraler Venenkatheter (CVC) (falls zutreffend) für die langfristige intravenöse Arzneimittelverabreichung .
• 8. Die Patienten haben sich von der Toxizität der vorherigen Erstlinientherapie erholt, d. h. Toxizität Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) V5.0 des National Cancer Institute, mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie, Müdigkeit, und andere Toxizitäten, die nach Ansicht des Prüfers kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen, sowie hämatologische Toxizitäten im Zusammenhang mit dem Tumor.

• 9. Wesentlich normale Funktion wichtiger Organe mit Screening-Labortests, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Knochenmarksfunktion: Anzahl weißer Blutkörperchen ≤ 25×109/L;
  2. Leberfunktion: TBIL ≤ 1,5×ULN, TBIL ≤ 3×ULN bei Gilbert-Syndrom; ALT und AST ≤ 3 × ULN;
  3. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate (CCr) > 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode
  4. Gerinnungsfunktion: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5×ULN.
• 10. Der Serumschwangerschaftstest für Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte während des Screeningzeitraums negativ ausfallen. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden zustimmen, indem sie während des Screening-Zeitraums, während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von RJK-RT2831 eine Einverständniserklärung unterzeichnen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Abstinenz , Vasektomie bei Männern, Sterilisationschirurgie bei Frauen, wirksame intrauterine Verhütungsmittel oder Kondome und wirksame Verhütungsmedikamente. Hinweis: Bei Frauen im nicht gebärfähigen Alter besteht die Gefahr dauerhafter Unfruchtbarkeit (Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie) und postmenopausale Frauen.

Ausschlusskriterien:

• APL wird aufgrund von Morphologie, Immunphänotypisierung, molekularen Tests oder chromosomaler Karyotypisierung oder anderen hämatologischen Tumoren wie myeloischem Sarkom, akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp, akzelerierter Phase und Blastenphase der chronischen myeloischen Leukämie usw. vermutet oder bestätigt;

• Hat innerhalb des folgenden angegebenen Zeitraums vor der ersten Dosis von RJK-RT2831 eine Krebstherapie oder ein Prüfpräparat erhalten:

  1. innerhalb von 14 Tagen eine zytotoxische Chemotherapie (mit Ausnahme der Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit Leukozytose > 10.000 Zellen/mm3 oder schneller Krankheitsprogression), Strahlentherapie (mit Ausnahme lokaler palliativer Strahlentherapie), Immuntherapie, gezielter Therapie und anderen Antitumorbehandlungen erhalten;
  2. Sie haben eine adoptive Zelltherapie erhalten, wie z. B. autologe oder gespendete natürliche Killerzellen oder T-Lymphozyten-Infusionen (z. B. chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen), es sei denn, sie liegen > 60 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung vor und die behandlungsbedingten Toxizitäten haben sich auf mindestens 100 % abgeklungen Klasse 1;
  3. Sie haben ein Prüfpräparat (für jede Indikation) innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels oder 14 Tagen erhalten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; Erhielt innerhalb von 12 Wochen eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation.

• Personen mit Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Ruhezustand, mittlerer QTcF > 480 ms bei Männern/Frauen, abgeleitet aus einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) (dreimal wiederholt); Hinweis: QTcF = QTcB ×RR^0,17, QTcB ist das korrigierte QT-Intervall, das mithilfe der Bazetts-Korrekturformel ermittelt wurde.
  2. Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated Acquisition), der eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von weniger als 50 % zeigt;
  3. Verschiedene klinisch bedeutsame Rhythmus-, Leitungs- und Ruhe-EKG-Morphologieanomalien wie Arrhythmien, atrioventrikulärer Block Grad II oder III, Herzinsuffizienz (Herzfunktionsklasse III oder IV der New York Heart Association).
  4. Neuauftreten von Angina pectoris und Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
  5. Verschiedene Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen können, wie z. B. ein angeborenes langes QT-Syndrom, ein langes QT-Syndrom in der unmittelbaren Familienanamnese und die Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
  6. Vorgeschichte einer zerebralen Perfusion (z. B. Karotisstenose) oder eines Schlaganfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.

• Personen mit Anzeichen einer Infektionskrankheit, einschließlich:

  1. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs Ag) positiv oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBc-Ab) positiv und Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) Kopienzahl größer als die Obergrenze des zentralen Referenzwerts;
  2. Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) positiv und Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA)-Spiegel über der Obergrenze des zentralen Referenzwerts;
  3. Humanes Immundefizienzvirus-Antigen (HIV Ag) positiv oder Humanes Immundefizienzvirus-Antikörper (HIV Ab) positiv;
  4. Treponema pallidum (Tp) Antikörper positiv; Aktive Tuberkulose.
• Patienten mit leukämischer extramedullärer Infiltration.
• Personen mit langfristiger Steroidtherapie, mit Ausnahme der folgenden: 10 mg Prednison täglich (oder Äquivalent) oder niedriger dosierte Steroide zur Kontrolle von Übelkeit, Erbrechen, saisonalen Allergien oder zur Vorbeugung einer Nebennierenrindeninsuffizienz. Personen, die über einen längeren Zeitraum (z. B. mehr als 2 Monate) mehr als 10 mg Prednison benötigen, müssen ausgeschlossen werden. Hinweis: Topische Steroide oder inhalative Steroide sind zulässig.
• Personen mit aktiver und unkontrollierter Autoimmunhämozytopenie, z.B. autoimmunhämolytische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura.
• Probanden, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben (Kraniotomie, Thorakotomie, Laparotomie, Gefäßintervention, andere, wie vom Prüfer definiert) oder die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von RJK-RT2831 nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen haben. Hinweis: Für palliative Pflegezwecke ist die lokale chirurgische Behandlung isolierter Läsionen akzeptabel.

• Personen mit unkontrollierten Komorbiditäten wie:

  1. Eine schwere Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Infektion, Bakteriämie oder schweren Lungenentzündungskomplikationen, tritt innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung auf; oder Patienten, die innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika erhalten haben, mit Ausnahme derjenigen, die prophylaktische Antibiotika erhalten haben (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung). Wenn es sich nicht um eine aktive Infektion handelt und die Infektion kontrollierbar ist, können die Probanden eingeschrieben werden;
  2. Andere bösartige Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Basalzellkarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Brust-/Zervixkarzinom in situ, oberflächliches Blasenkarzinom, die eine radikale Behandlung erhalten haben und bei denen keine Anzeichen für ein Wiederauftreten der Krankheit vorliegen) innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der RJK- RT2831-Behandlung oder gleichzeitig;
  3. Personen mit aktueller krebsartiger Meningitis, Rückenmarkskompression usw.;
  4. Eine Vorgeschichte von schlecht kontrolliertem Bluthochdruck (abnormaler Blutdruck, dreimal gemessen, um den Mittelwert zu ermitteln, systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg);
  5. Andere akute oder chronische Erkrankungen oder abnormale Labortestwerte, die zu einer Erhöhung des mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundenen Risikos führen oder die Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen können;
• Probanden, von denen erwartet wird, dass sie während der Studie eine andere Antitumortherapie erhalten (palliative Strahlentherapie ist zulässig).
• 11. Probanden mit vorheriger Therapie mit Gemtuzumab-Ozogamicin oder anderen CD33-Targeting-Wirkstoffen oder die Erfahrung mit CD33-Targeting-Verbindungen in der klinischen Studienphase haben.
• 12. Probanden mit vorheriger Therapie mit Tagraxofusp oder anderen CD123-Targeting-Wirkstoffen oder die Erfahrung mit CD123-Targeting-Verbindungen in der klinischen Studienphase haben.
• 13. Personen, die gegen verschreibungspflichtige Bestandteile der RJK-RT2831-Formulierung (Histidin, Histidinhydrochlorid, Saccharose, Poloxam 188) allergisch sind.
• 14. Probanden, die schwangere oder stillende Frauen sind.
• 15. Probanden, die an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder an einer beobachtenden (nicht-interventionellen) klinischen Studie oder in der Folgephase einer interventionellen Studie teilnehmen.
• 16.Personen, die in der Vergangenheit eine allogene Organtransplantation und eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben.
• 17. Nach Ansicht des Prüfarztes gibt es beim Probanden weitere Faktoren, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen und seine/ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können, einschließlich früherer oder bestehender Erkrankungen, Laboranomalien und der mangelnden Bereitschaft des Probanden, die Prozesse einzuhalten , Einschränkungen und Anforderungen des Studiums.