Une étude pour évaluer ART101 chez des participants adultes en bonne santé et des participants adultes souffrant d'hypertension

Critères d'intégration :

1. Homme ou femme (à l'exclusion des femmes en âge de procréer [WOCBP]) âgé de 18 à 65 ans (inclus au moment du consentement éclairé).
2. Hypertendu mais par ailleurs en bonne santé générale, sans antécédents médicaux cliniquement significatifs et ne présentant aucune anomalie cliniquement significative à l'examen physique lors du dépistage et/ou avant la première administration du médicament à l'étude à la discrétion du chercheur principal.

3. L'un des éléments suivants :

   1. Naïf de drogue.
   2. A déjà reçu une monothérapie ou une bithérapie pour l'hypertension, mais a arrêté le(s) traitement(s) sous la supervision du professionnel de la santé du participant, par exemple un médecin généraliste ou un spécialiste.

   Remarque : le cas échéant, un participant doit avoir cessé d'administrer un traitement contre l'hypertension ≥ 3 semaines avant le dépistage.

4. PAS moyenne en position assise > 130 mmHg et ≤ 159 mmHg selon les directives américaines lors du dépistage (par mesure oscillométrique de l'AOBP).

   Remarque : Si le chercheur principal (ou son représentant) considère que la mesure oscillométrique de l'AOBP de dépistage est faussement élevée, l'AOBP oscillométrique peut être retestée une fois pendant le dépistage.

5. PAS moyenne > 130 mmHg et ≤ 159 mmHg à partir des mesures diurnes de la pression artérielle et une PAS moyenne nocturne ≥ 110 mg Hg au départ selon les directives américaines (évaluées par MAPA de 24 heures pendant la période de dépistage) sans médicament hypertenseur.

   Remarque : lorsque le chercheur principal (ou son représentant) est informé que le MAPA de 24 heures a échoué au contrôle de qualité, le MAPA de 24 heures peut être répété une fois pendant la période de sélection.

6. IMC entre ≥ 18,0 et ≤ 35,0 kg/m2 au dépistage et poids ≥ 50 kg au dépistage.
7. Non-fumeur et ne doit pas avoir utilisé de produits contenant de la nicotine dans les 6 mois précédant le dépistage.
8. Résultats ECG lors du dépistage dans la plage normale, à moins qu'ils ne soient jugés non cliniquement significatifs par le chercheur principal ou la personne désignée.

9. Les hommes doivent être vasectomisés chirurgicalement stériles depuis au moins 6 mois avant la première administration du médicament à l'étude, OU s'ils ne sont pas chirurgicalement stériles ET s'engageront dans des relations sexuelles avec un WOCBP, sa partenaire féminine doit répondre à l'un des critères suivants :

   1. Chirurgicalement stérile (p. ex., occlusion bilatérale des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale, ligature bilatérale des trompes) ou postménopausique.
   2. Accepter d'utiliser une contraception à double barrière acceptable et très efficace depuis le dépistage jusqu'à la fin de l'étude, y compris la période de suivi. Une contraception à double barrière acceptable et très efficace est définie comme répondant à l’un des critères suivants :

   je. Utilisation simultanée de contraceptifs hormonaux (implant, injection, pilules, anneaux vaginaux et patchs cutanés) et doit accepter d'utiliser le même contraceptif hormonal tout au long de l'étude et un préservatif pour le participant masculin.

   ii. Utilisation simultanée d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) (Mirena ou Kyleena) et d'un préservatif pour le participant masculin.

   iii. Utilisation simultanée du diaphragme ou de la cape cervicale et du préservatif masculin pour le participant masculin.

   Remarque : Les hommes ayant des partenaires de même sexe (abstinence de rapports sexuels péniens-vaginaux) ou qui s'abstiennent de rapports hétérosexuels ne sont pas tenus d'utiliser une contraception lorsque c'est leur mode de vie préféré et habituel. Remarque : les hommes doivent être prêts à ne pas donner de sperme dès la première dose du médicament à l'étude jusqu'à au moins 90 jours après la fin de l'étude.

10. Capable et disposé à se conformer aux procédures d'étude, aux restrictions d'étude et aux visites sur le site d'étude.
11. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit après que la nature de l'étude a été expliquée et avant le début de toute procédure d'étude.

Critères d'exclusion :

1. WOCBP ou femme enceinte, qui allaite ou envisage de devenir enceinte pendant l'étude.
2. DBP moyen en position assise > 110 mmHg lors du dépistage (par mesure oscillométrique de l'AOBP) sans médicament hypertenseur.

3. Antécédents d'hypertension secondaire, y compris, sans toutefois s'y limiter, l'un des éléments suivants :

   1. Hypertension rénovasculaire (sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale).
   2. Coarctation de l'aorte.
   3. Hyperaldostéronisme primaire.
   4. Maladie de Cushing, phéochromocytome.
   5. Polykystose rénale.
   6. Hypertension induite par les médicaments.

4. L'un des éléments suivants :

   1. Tachycardie posturale (c'est-à-dire > 30 bpm en position debout).
   2. Hypotension orthostatique (c'est-à-dire une chute de la PAS ≥ 20 mmHg ou de la PAD ≥ 10 mmHg dans la minute qui suit le lever d'une position couchée).
   3. Antécédents d'hypotension.
   4. La circonférence du bras ne correspond à aucune taille de brassard de tensiomètre. Remarque : le cas échéant, un participant doit avoir cessé d'administrer une monothérapie ou une bithérapie pour l'hypertension ≥ 3 semaines avant le dépistage.

   Remarque : Les informations sur le produit australien pertinentes doivent être examinées par le chercheur principal ou son représentant afin de déterminer la période de sevrage appropriée pour un médicament sur ordonnance.

   Remarque : l'arrêt des médicaments sur ordonnance (par exemple, monothérapie ou bithérapie pour l'hypertension) par le participant doit avoir lieu avec l'approbation du professionnel de la santé du participant, par exemple un médecin généraliste ou un spécialiste.

5. Diagnostiqué avec un diabète sucré.
6. Participe à une étude thérapeutique expérimentale simultanée avec un médicament ou un dispositif médical à l'étude.

7. L'un des éléments suivants :

   1. A reçu un traitement expérimental avec une petite molécule dans les 30 jours suivant la première administration du médicament à l'étude ou 5 demi-vies du traitement expérimental à petite molécule (selon la période la plus longue). Remarque : La thérapie expérimentale avec une petite molécule fait référence à tout composé à petite molécule (par exemple, Lipitor, Benadryl) faisant l'objet d'une étude dans le cadre d'un essai clinique.

   2. A reçu un traitement expérimental avec une grosse molécule dans les 90 jours suivant la première administration du médicament à l'étude ou 5 demi-vies du traitement expérimental à grosses molécules (selon la période la plus longue).

      Remarque : La thérapie expérimentale avec une grosse molécule fait référence à une grosse molécule (par exemple, des anticorps monoclonaux, des peptides) faisant l'objet d'une étude dans le cadre d'un essai clinique.

   3. A reçu un traitement expérimental avec des oligonucléotides antisens ou des siARN dans les 12 mois suivant la première administration du médicament à l'étude ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue).
   4. A participé à plus de 4 études thérapeutiques expérimentales avec une thérapie expérimentale ou un dispositif médical dans l'année précédant la première administration du médicament à l'étude.
   5. A reçu un médicament immunosuppresseur (y compris des thérapies expérimentales dans le cadre d'une étude clinique) dans les 4 mois suivant la première administration du médicament à l'étude ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue.
8. Preuve ou antécédents d'une maladie immunologique, hématologique, rénale, endocrinienne, pulmonaire, gastro-intestinale, cardiovasculaire, musculo-squelettique, hépatique, psychiatrique, neurologique, allergique cliniquement significative (y compris les allergies médicamenteuses cliniquement significatives ou multiples), de conditions chirurgicales ou de toute condition qui, dans l'opinion du chercheur principal, qui mettrait en péril la sécurité du participant, empêcherait la participation complète à l'étude ou compromettrait l'interprétation des données de l'étude.
9. Antécédents de réaction allergique à un oligonucléotide, à un médicament contenant du GalNAc ou au médicament à l'étude ou à ses constituants.
10. Antécédents ou présence d'une affection associée à une immunosuppression importante.
11. Antécédents d'infection potentiellement mortelle (par exemple, méningite).

12. Antécédents de malignité, à l'exception des éléments suivants :

    1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau excisé plus de 2 ans avant le dépistage.
    2. Cancer résolu ou en rémission depuis plus de 5 ans avant le dépistage.
13. Antécédents de porphyrie, de myopathie, de réparation valvulaire cardiaque, d'implantation d'un dispositif cardiaque ou d'une maladie hépatique active (y compris l'hépatite stéatosique et la fibrose).
14. A subi des interventions chirurgicales dans les 4 semaines suivant le jour -1, ou prévoit une intervention chirurgicale élective jusqu'à ce que le niveau d'angiotensinogène soit revenu à > 50 % du niveau de base avant la dose ou jusqu'au moins au jour 365, selon la première éventualité.

15. Maladie cardiovasculaire instable/sous-jacente définie comme :

    1. Tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] Classe III-IV).
    2. Tout antécédent d'infarctus du myocarde, de revascularisation coronarienne, d'angine de poitrine instable ou stable ˂ 6 mois avant le dépistage.
    3. Toute arythmie auriculaire ou ventriculaire hémodynamiquement instable.
    4. Cardiopathie valvulaire importante non corrigée.
    5. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire <6 mois avant le dépistage.
16. Une réparation valvulaire cardiaque, l'implantation d'un dispositif cardiaque et/ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans les 3 mois suivant le dépistage.

17. L'un des éléments suivants :

    1. Des antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long, de torsades de pointes ou d'autres arythmies ventriculaires complexes, ou des antécédents familiaux de mort subite.
    2. Antécédents ou actuels d'arythmies cliniquement significatives jugées par l'IP, y compris tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, fibrillation auriculaire, dysfonctionnement du nœud sinusal ou bloc cardiaque cliniquement significatif. Les participants présentant des formes mineures d'ectopie (par exemple, contractions auriculaires prématurées) ne sont pas nécessairement exclus.
    3. Résultats ECG anormaux lors du dépistage qui sont considérés par le chercheur principal ou la personne désignée comme étant cliniquement significatifs.

18. L'un des éléments suivants :

    1. Preuve d'une infection à coronavirus-2 (SRAS-CoV-2) liée au syndrome respiratoire aigu sévère lors du dépistage. Pendant l'étude, un participant infecté peut continuer l'étude à la discrétion du chercheur principal.
    2. Température buccale > 38 °C le jour 1.
    3. A présenté de la fièvre (température corporelle > 38 °C) ou une infection virale ou bactérienne symptomatique dans les 2 semaines précédant le dépistage.
    4. A souffert d'une maladie dans les 4 semaines suivant le jour -1 jugée cliniquement significative par le chercheur principal.

    A subi une infection dans les 3 mois précédant le dépistage nécessitant des antibiotiques parentéraux.

19. Vaccination avec un vaccin vivant (par exemple, ROR, rotavirus) dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.

    Remarque : Les autres exclusions relatives à la vaccination seront à la discrétion de l'IP, en consultation avec le sponsor.

20. Valeurs d'aspartate aminotransférase, d'alanine aminotransférase, de phosphatase alcaline, de gamma-glutamyl transférase et/ou de bilirubine (totale, directe, indirecte) > 1,5 × limite supérieure de la normale lors du dépistage. Des taux de bilirubine supérieurs à > 1,5 x la limite supérieure de la normale seront acceptables, s'ils sont compatibles avec le syndrome de Gilbert, selon la discrétion de l'IP. Des tests répétés lors du dépistage sont acceptables pour les valeurs hors plage après l'approbation du chercheur principal ou de la personne désignée.
21. Test positif pour les anticorps du VIH, les anticorps du virus de l'hépatite C, l'antigène de surface de l'hépatite B.
22. Toute valeur de laboratoire cliniquement significative (basée sur la plage normale du laboratoire) de l'avis de l'enquêteur. Des tests répétés lors du dépistage sont acceptables pour les valeurs hors plage après l'approbation du chercheur principal ou de la personne désignée.
23. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 mL/min/1,73 m2 (en utilisant la formule MDRD).
24. Don de sang > 500 ml, perte de sang importante (c'est-à-dire > 500 ml) dans les 3 mois précédant la première administration du médicament à l'étude et/ou réception d'une transfusion sanguine dans l'année suivant la première administration du médicament à l'étude.
25. Don de plasma dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.

26. L'un des éléments suivants :

    1. Médicaments en vente libre, remèdes à base de plantes, suppléments, vitamines ou autres substances à partir de 7 jours avant la première administration du médicament à l'étude et pendant le cours de l'étude sans l'approbation préalable du moniteur médical PI et CRO (à l'exception de l'utilisation de paracétamol [maximum 2 g par jour ] pour le traitement de l'analgésie, utilisation d'ibuprofène à partir du jour 29 et utilisation de décongestionnants nasaux à partir du jour 29 [par exemple, chlorhydrate de phényléphrine, pseudoéphédrine, naphazoline chlorhydrate]).
    2. Ne veut pas s'abstenir de médicaments interdits pendant la durée de l'étude.
27. Utilisation de ß-bloquants dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, ou utilisation prévue d'un ß-bloquant pendant la période d'étude.
28. Utilisation prévue de sildénafil (Viagra®), de tadalafil (Cialis®) ou de vardénafil (Levitra®) pendant la période d'étude.
29. Prévu en utilisant des préparations de nitrate organique (par exemple, nitroglycérine, mononitrate d'isosorbide, dinitrate d'isosorbide, pentaérythritol) pendant la période d'étude.
30. Dépistage positif des drogues dans l'urine ou test d'alcoolémie au dépistage ou au jour -1.
31. Antécédents de toxicomanie ou de dépendance ou antécédents de consommation de drogues illicites au cours de la dernière année (par auto-déclaration).

32. L'un des éléments suivants :

    1. Consommation régulière d'alcool définie comme > 14 unités standard par semaine pour les femmes et > 21 unités standard par semaine pour les hommes (où 1 unité standard = 360 ml de bière, 30 ml de spiritueux à 40 % ou un verre de vin de 150 ml) ou > 4 unités standard au cours d’une seule journée.
    2. Refus de s'abstenir de consommer de l'alcool 48 heures avant la première administration du médicament à l'étude jusqu'au départ du participant du CRU.

33. L'un des éléments suivants :

    1. Ne veut pas s'abstenir de caféine (par exemple, café, thé, sodas et colas contenant de la caféine) à partir de 48 heures avant l'administration du médicament à l'étude et à tout moment pendant son domicile au CRU.
    2. Refus de limiter la consommation de boissons à base de caféine à <5 tasses/jour à partir du moment de la sortie du CRU jusqu'à ce que le niveau d'angiotensinogène soit revenu à > 50 % du niveau de base avant la dose ou jusqu'au moins jusqu'au jour 365, selon la première éventualité.
    3. Ne veut à aucun moment s'abstenir de produits contenant de la xanthine (par exemple, le chocolat) pendant qu'il est domicilié au CRU.
34. Ne veut pas s'abstenir de tout exercice intense (y compris l'haltérophilie) pendant 96 heures avant chaque prélèvement sanguin pour des tests de laboratoire clinique.

35. Employé (ou a l'intention d'être employé) en tant que travailleur posté depuis le dépistage jusqu'à ce que le niveau d'angiotensinogène soit revenu à > 50 % du niveau de référence avant la dose ou jusqu'au moins jusqu'au jour 365, selon la première éventualité. Un travailleur posté est défini comme une personne qui est employée à des moments tombant dans l'une des périodes suivantes (Ombudsman du gouvernement australien pour le travail équitable) :

    1. Un quart de nuit (commençant à 15h ou après et avant 23h).
    2. Un quart de travail tôt le matin (commençant à 23h ou après et avant 4h30).
    3. Une équipe du matin (commençant à 4h30 ou après et avant 6h30).
36. Tatouages, cicatrices ou taches de naissance sur l'abdomen, le haut des bras ou le haut des cuisses qui pourraient affecter l'évaluation des réactions au site d'injection de l'avis du chercheur principal (ou de sa personne désignée).
37. Tout ce que le chercheur principal considère comme susceptible de compromettre la sécurité du participant, d'empêcher une participation complète à l'étude ou de compromettre l'interprétation des données de l'étude.