Uno studio per valutare ART101 in partecipanti adulti sani e partecipanti adulti con ipertensione

Criteri di inclusione:

1. Maschio o femmina (escluse le donne in età fertile [WOCBP]) di età compresa tra 18 e 65 anni (incluso al momento del consenso informato).
2. Iperteso ma per il resto in buona salute generale, senza anamnesi clinicamente significativa e senza anomalie clinicamente significative all'esame fisico allo screening e/o prima della prima somministrazione del farmaco in studio a discrezione del PI.

3. Uno dei seguenti:

   1. Naive alla droga.
   2. Ha ricevuto in precedenza una monoterapia o una doppia terapia per l'ipertensione ma ha interrotto l'assunzione di farmaci sotto la supervisione del medico del partecipante, ad esempio medico di medicina generale o specialista.

   Nota: ove applicabile, un partecipante deve aver interrotto la somministrazione della terapia per l'ipertensione da ≥ 3 settimane prima dello screening.

4. Pressione sistolica media in posizione seduta > 130 mmHg e ≤ 159 mmHg secondo le linee guida statunitensi allo screening (mediante misurazione oscillometrica dell'AOBP).

   Nota: se il PI (o la persona designata) ritiene che la misurazione dell'AOBP oscillometrica di screening sia falsamente elevata, l'AOBP oscillometrica può essere testata nuovamente una volta durante lo screening.

5. Pressione sistolica media > 130 mmHg e ≤ 159 mmHg dalle misurazioni della pressione arteriosa diurna e pressione sistolica media notturna ≥ 110 mg Hg al basale secondo le linee guida USA (valutate mediante ABPM nelle 24 ore durante il periodo di screening) senza farmaci per l'ipertensione.

   Nota: se il PI (o la persona designata) viene informato che l'ABPM di 24 ore non ha superato il controllo di qualità, l'ABPM di 24 ore può essere ripetuto una volta durante il periodo di screening.

6. BMI compreso tra ≥ 18,0 e ≤ 35,0 kg/m2 allo screening e peso ≥ 50 kg allo screening.
7. Non fumatore e non deve aver utilizzato prodotti contenenti nicotina nei 6 mesi precedenti lo screening.
8. Risultati dell'ECG allo screening entro range di normalità, a meno che non siano ritenuti clinicamente significativi dal PI o dal designato.

9. I maschi devono essere vasectomizzati chirurgicamente sterili almeno 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio, OPPURE, se non chirurgicamente sterili, E avranno rapporti sessuali con una WOCBP, la sua partner femminile deve soddisfare 1 dei seguenti criteri:

   1. Chirurgicamente sterile (p. es., occlusione tubarica bilaterale, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale, legatura tubarica bilaterale) o in postmenopausa.
   2. Accettare di utilizzare una contraccezione a doppia barriera accettabile, altamente efficace dallo screening fino al completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up. Una contraccezione a doppia barriera accettabile, altamente efficace è definita come conforme a 1 dei seguenti criteri:

   io. Uso simultaneo di contraccettivi ormonali (impianto, iniezione, pillole, anelli vaginali e cerotti cutanei) e deve accettare di utilizzare lo stesso contraccettivo ormonale durante lo studio e il preservativo per il partecipante maschio.

   ii. Uso simultaneo del dispositivo intrauterino (IUD) o del sistema intrauterino (IUS) (Mirena o Kyleena) e del preservativo per il partecipante maschio.

   iii. Uso simultaneo del diaframma o del cappuccio cervicale e del preservativo maschile per il partecipante maschio.

   Nota: i maschi con partner dello stesso sesso (astinenza dai rapporti pene-vaginali) o che si astengono dai rapporti eterosessuali non sono tenuti a usare la contraccezione quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale. Nota: i maschi devono essere disposti a non donare lo sperma dalla prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 90 giorni dopo il completamento dello studio.

10. In grado e disposto a rispettare le procedure di studio, le restrizioni dello studio e le visite al sito di studio.
11. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.

Criteri di esclusione:

1. WOCBP o donne in gravidanza, che allattano o che stanno pianificando una gravidanza durante lo studio.
2. PAD media seduta > 110 mmHg allo screening (mediante misurazione oscillometrica dell'AOBP) senza farmaci ipertensivi.

3. Storia di ipertensione secondaria inclusa, ma non limitata a, una qualsiasi delle seguenti:

   1. Ipertensione renovascolare (stenosi dell’arteria renale unilaterale o bilaterale).
   2. Coartazione dell'aorta.
   3. Iperaldosteronismo primario.
   4. Malattia di Cushing, feocromocitoma.
   5. Malattia policistica renale.
   6. Ipertensione indotta da farmaci.

4. Uno qualsiasi dei seguenti:

   1. Tachicardia posturale (cioè > 30 bpm in posizione eretta).
   2. Ipotensione ortostatica (ossia, una caduta della pressione sistolica ≥ 20 mmHg o della pressione diastolica ≥ 10 mmHg entro 1 minuto dall'alzarsi dalla posizione supina).
   3. Storia di ipotensione.
   4. La circonferenza del braccio non è allineata con la dimensione del bracciale per la pressione arteriosa. Nota: ove applicabile, un partecipante deve aver interrotto la somministrazione della monoterapia o della doppia terapia per l'ipertensione da ≥ 3 settimane prima dello screening.

   Nota: le informazioni pertinenti sul prodotto australiano devono essere esaminate dal PI o dal designato per determinare il periodo di sospensione appropriato per un farmaco su prescrizione.

   Nota: la cessazione della prescrizione di farmaci (ad es. monoterapia o doppia terapia per l'ipertensione) da parte del partecipante deve avvenire con l'approvazione del medico curante del partecipante, ad es. medico di medicina generale o specialista.

5. Diagnosi di diabete mellito.
6. Partecipa a uno studio terapeutico sperimentale concomitante con un farmaco o un dispositivo medico in studio.

7. Uno qualsiasi dei seguenti:

   1. Ha ricevuto una terapia sperimentale con una piccola molecola entro 30 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio o 5 emivite della terapia sperimentale con una piccola molecola (a seconda di quale sia il periodo più lungo). Nota: la terapia sperimentale con una piccola molecola si riferisce a qualsiasi composto a piccola molecola (ad es. Lipitor, Benadryl) oggetto di studio in uno studio clinico.

   2. Ha ricevuto una terapia sperimentale con una grande molecola entro 90 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio o 5 emivite della terapia sperimentale con una grande molecola (a seconda di quale sia il periodo più lungo).

      Nota: la terapia sperimentale con una molecola di grandi dimensioni si riferisce a una molecola di grandi dimensioni (ad es. anticorpi monoclonali, peptidi) oggetto di studio in uno studio clinico.

   3. Ha ricevuto una terapia sperimentale con oligonucleotidi antisenso o siRNA entro 12 mesi dalla prima somministrazione del farmaco in studio o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
   4. Ha partecipato a più di 4 studi terapeutici sperimentali con una terapia sperimentale o un dispositivo medico entro 1 anno prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
   5. Ha ricevuto qualsiasi farmaco immunosoppressore (comprese le terapie sperimentali come parte di uno studio clinico) entro 4 mesi dalla prima somministrazione del farmaco in studio o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
8. Evidenza o storia di qualsiasi malattia immunologica, ematologica, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, muscolo-scheletrica, epatica, psichiatrica, neurologica, allergica clinicamente significativa (comprese allergie a farmaci clinicamente significative o multiple), condizioni chirurgiche o qualsiasi condizione che, in l'opinione del PI, che metterebbe a repentaglio la sicurezza del partecipante, impedirebbe la completa partecipazione allo studio o comprometterebbe l'interpretazione dei dati dello studio.
9. Anamnesi di reazione allergica a un oligonucleotide, a un farmaco contenente GalNAc o al farmaco in studio o ai suoi costituenti.
10. Storia o presenza di una condizione associata a significativa immunosoppressione.
11. Storia di infezione pericolosa per la vita (ad esempio, meningite).

12. Storia di tumori maligni, ad eccezione dei seguenti:

    1. Carcinoma basocellulare o squamoso della pelle asportato più di 2 anni prima dello screening.
    2. Cancro risolto o in remissione da più di 5 anni prima dello screening.
13. Storia di porfiria, miopatia, riparazione della valvola cardiaca, impianto di dispositivi cardiaci o malattia epatica attiva (incluse epatite steatotica e fibrosi).
14. È stato sottoposto a procedure chirurgiche entro 4 settimane dal Giorno -1 o sta pianificando un intervento chirurgico elettivo fino a quando il livello di angiotensinogeno non è tornato al livello basale > 50% pre-dose o almeno fino al Giorno 365, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

15. Malattia cardiovascolare instabile/sottostante definita come:

    1. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia (Classe III-IV della New York Heart Association [NYHA]).
    2. Qualsiasi storia di precedente infarto miocardico, rivascolarizzazione coronarica, angina pectoris instabile o stabile ˂ 6 mesi prima dello screening.
    3. Qualsiasi aritmia atriale o ventricolare emodinamicamente instabile.
    4. Cardiopatia valvolare significativa non corretta.
    5. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio < 6 mesi prima dello screening.
16. Una riparazione della valvola cardiaca, l'impianto di un dispositivo cardiaco e/o un ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca entro 3 mesi dallo screening.

17. Uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Una storia personale o familiare di sindrome del QT lungo, torsioni di punta o altre aritmie ventricolari complesse o storia familiare di morte improvvisa.
    2. Storia di, o attuali, aritmie clinicamente significative secondo il giudizio del PI, tra cui tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, fibrillazione atriale, disfunzione del nodo del seno o blocco cardiaco clinicamente significativo. I partecipanti con forme minori di ectopia (ad esempio contrazioni atriali premature) non sono necessariamente esclusi.
    3. Risultati ECG anormali allo screening considerati clinicamente significativi dal PI o dal designato.

18. Uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Evidenza di infezione da coronavirus-2 (SARS-CoV-2) correlata alla sindrome respiratoria acuta grave allo screening. Durante lo studio, un partecipante con un'infezione può continuare lo studio a discrezione del PI.
    2. Temperatura orale > 38 °C il giorno 1.
    3. Ha manifestato febbre (temperatura corporea > 38°C) o infezione virale o batterica sintomatica nelle 2 settimane precedenti lo screening.
    4. Ha manifestato qualsiasi malattia entro 4 settimane dal Giorno -1 ritenuta clinicamente significativa dal PI.

    Ha avuto un'infezione nei 3 mesi precedenti lo screening che ha richiesto antibiotici parenterali.

19. Vaccinazione con un vaccino vivo (ad es. MMR, rotavirus) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

    Nota: altre esclusioni relative alla vaccinazione saranno a discrezione del PI, in consultazione con lo Sponsor.

20. Valori di aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina, gamma-glutamil transferasi e/o bilirubina (totale, diretta, indiretta) > 1,5 × limite superiore della norma allo screening. Livelli di bilirubina superiori a > 1,5 volte il limite superiore della norma saranno accettabili, se coerenti con la sindrome di Gilbert, a discrezione del PI. La ripetizione del test allo screening è accettabile per valori fuori range previa approvazione da parte del PI o del designato.
21. Test positivo per anticorpi HIV, anticorpi contro il virus dell'epatite C, antigene di superficie dell'epatite B.
22. Qualsiasi valore di laboratorio clinicamente significativo (basato sull'intervallo normale di laboratorio) secondo il parere dello sperimentatore. La ripetizione del test allo screening è accettabile per valori fuori range previa approvazione da parte del PI o del designato.
23. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 (usando la formula MDRD).
24. Donazione di sangue > 500 ml, perdita di sangue significativa (ovvero > 500 ml) entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio e/o ricezione di una trasfusione di sangue entro 1 anno dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
25. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

26. Uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Farmaci da banco, rimedi erboristici, integratori, vitamine o altre sostanze da 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante il corso dello studio senza previa approvazione del PI e del CRO Medical Monitor (ad eccezione dell'uso di paracetamolo [massimo 2 g al giorno ] per il trattamento dell'analgesia, uso di ibuprofene dal giorno 29 e uso di decongestionanti nasali dal giorno 29 [ad es., fenilefrina cloridrato, pseudoefedrina, nafazolina cloridrato]).
    2. Riluttanza ad astenersi dall'assunzione di farmaci proibiti per la durata dello studio.
27. Uso di ß-bloccanti entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o uso previsto di farmaci ß-bloccanti durante il periodo di studio.
28. Uso previsto di sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) o vardenafil (Levitra®) durante il periodo di studio.
29. È previsto l'uso di preparati a base di nitrati organici (ad es. Nitroglicerina, isosorbide mononitrato, isosorbide dinitrato, pentaeritritolo) durante il periodo di studio.
30. Positivo allo screening antidroga nelle urine o al test alcolemico allo screening o al giorno -1.
31. Storia di abuso o dipendenza da sostanze o storia di uso di droghe illecite nell'ultimo anno (tramite autodichiarazione).

32. Uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Consumo regolare di alcol definito come > 14 unità standard a settimana per le donne e > 21 unità standard a settimana per gli uomini (dove 1 unità standard = 360 mL di birra, 30 mL di superalcolico al 40% o un bicchiere di vino da 150 mL) o > 4 unità standard in un singolo giorno.
    2. Riluttanza ad astenersi dall'alcol a partire da 48 ore prima della prima somministrazione del farmaco in studio fino al momento del check-out del partecipante dalla CRU.

33. Uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Non volontà di astenersi dalla caffeina (ad es. caffè, tè, bibite e cole contenenti caffeina) a partire da 48 ore prima della somministrazione del farmaco in studio e in qualsiasi momento mentre si è domiciliati presso la CRU.
    2. Non volontà di limitare l'assunzione di bevande contenenti caffeina a < 5 tazze/giorno dal momento della dimissione della CRU fino a quando il livello di angiotensinogeno non è tornato a > 50% del livello basale predose o almeno fino al giorno 365, a seconda di quale evento si verifica per primo.
    3. Non disposto ad astenersi dal consumo di prodotti contenenti xantina (ad esempio, cioccolato) in qualsiasi momento mentre è domiciliato presso la CRU.
34. Non disposto ad astenersi da esercizi fisici intensi (compreso il sollevamento pesi) per 96 ore prima di ogni prelievo di sangue per test clinici di laboratorio.

35. Impiegato (o intende essere assunto) come lavoratore a turni dallo screening fino a quando il livello di angiotensinogeno non è tornato a > 50% del livello basale pre-dose o almeno fino al giorno 365, a seconda di quale evento si verifica per primo. Un lavoratore a turni è definito come una persona che lavora in periodi che rientrano in uno dei seguenti periodi (Australian Government Fair Work Ombudsman):

    1. Un turno di notte (con inizio alle o dopo le 15:00 e prima delle 23:00).
    2. Un turno mattutino (con inizio alle o dopo le 23:00 e prima delle 4:30).
    3. Un turno mattutino (con inizio alle o dopo le 4:30 e prima delle 6:30).
36. Tatuaggi, cicatrici o voglie sull'addome, sulla parte superiore delle braccia o sulla parte superiore delle cosce che potrebbero influenzare la valutazione delle reazioni nel sito di iniezione secondo l'opinione del PI (o del designato).
37. Tutto ciò che il PI ritiene possa mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante, impedire la completa partecipazione allo studio o compromettere l'interpretazione dei dati dello studio.