Um estudo para avaliar ART101 em participantes adultos saudáveis ​​e participantes adultos com hipertensão

Critérios de inclusão:

1. Homem ou mulher (excluindo mulheres com potencial para engravidar [WOCBP]) com idade entre 18 e 65 anos (inclusive no momento do consentimento informado).
2. Hipertensos, mas com boa saúde geral, sem histórico médico clinicamente significativo e sem anormalidades clinicamente significativas no exame físico na triagem e/ou antes da primeira administração do medicamento do estudo, a critério do PI.

3. Qualquer um dos seguintes:

   1. Ingênuo em drogas.
   2. Já recebeu monoterapia ou terapia dupla para hipertensão, mas interrompeu a(s) medicação(ões) sob a supervisão do profissional médico do participante, por exemplo, clínico geral ou especialista.

   Nota: Quando aplicável, o participante deve ter interrompido a administração da terapia para hipertensão ≥ 3 semanas antes da triagem.

4. PAS média sentada > 130 mmHg e ≤ 159 mmHg de acordo com as diretrizes dos EUA na triagem (por medição oscilométrica da AOBP).

   Nota: Se o PI (ou pessoa designada) considerar que a medição da AOBP oscilométrica de triagem está falsamente elevada, a AOBP oscilométrica pode ser testada novamente uma vez durante a triagem.

5. PAS média > 130 mmHg e ≤ 159 mmHg nas medições diurnas da PA e PAS média noturna ≥ 110 mg Hg na linha de base de acordo com as diretrizes dos EUA (avaliada por MAPA de 24 horas durante o período de triagem) sem medicação hipertensiva.

   Nota: Quando o PI (ou pessoa designada) for informado de que a MAPA de 24 horas falhou na verificação de qualidade, a MAPA de 24 horas poderá ser repetida uma vez durante o período de triagem.

6. IMC entre ≥ 18,0 e ≤ 35,0 kg/m2 na Triagem e peso ≥ 50 kg na Triagem.
7. Não fumante e não deve ter usado nenhum produto que contenha nicotina nos 6 meses anteriores à triagem.
8. Achados de ECG na triagem dentro da faixa normal, a menos que não sejam considerados clinicamente significativos pelo PI ou pessoa designada.

9. Os homens devem ser vasectomizados cirurgicamente estéreis pelo menos 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo, OU se não forem cirurgicamente estéreis E se envolverem em relações sexuais com um WOCBP, sua parceira deve atender a 1 dos seguintes critérios:

   1. Cirurgicamente estéril (por exemplo, oclusão tubária bilateral, histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral, laqueadura tubária bilateral) ou pós-menopausa.
   2. Concordar em usar contracepção de barreira dupla aceitável e altamente eficaz desde a triagem até a conclusão do estudo, incluindo o período de acompanhamento. A contracepção de barreira dupla aceitável e altamente eficaz é definida como atendendo a 1 dos seguintes critérios:

   eu. Uso simultâneo de anticoncepcionais hormonais (implante, injeção, pílulas, anéis vaginais e adesivos cutâneos) e deve concordar em usar o mesmo anticoncepcional hormonal durante todo o estudo, e preservativo para o participante masculino.

   ii. Uso simultâneo de Dispositivo Intrauterino (DIU) ou Sistema Intrauterino (SIU) (Mirena ou Kyleena) e preservativo para o participante do sexo masculino.

   iii. Uso simultâneo de diafragma ou capuz cervical e preservativo masculino para o participante do sexo masculino.

   Nota: Homens com parceiros do mesmo sexo (abstinência de relações peniano-vaginais) ou que se abstêm de relações heterossexuais não são obrigados a usar métodos contraceptivos quando este for seu estilo de vida preferido e habitual. Nota: Os homens devem estar dispostos a não doar esperma desde a primeira dose do medicamento do estudo até pelo menos 90 dias após a conclusão do estudo.

10. Capaz e disposto a cumprir os procedimentos do estudo, restrições do estudo e visitas ao local do estudo.
11. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito após a natureza do estudo ter sido explicada e antes do início de qualquer procedimento do estudo.

Critérios de exclusão:

1. WOCBP ou mulher que esteja grávida, amamentando ou planejando engravidar durante o estudo.
2. PAD média sentada> 110 mmHg na triagem (por medição oscilométrica da AOBP) sem medicação hipertensiva.

3. História de hipertensão secundária incluindo, mas não limitado a, qualquer um dos seguintes:

   1. Hipertensão renovascular (estenose da artéria renal unilateral ou bilateral).
   2. Coarctação da aorta.
   3. Hiperaldosteronismo primário.
   4. Doença de Cushing, feocromocitoma.
   5. Doença renal policística.
   6. Hipertensão induzida por medicamentos.

4. Qualquer um dos seguintes:

   1. Taquicardia postural (ou seja, > 30 bpm ao ortostatizar).
   2. Hipotensão ortostática (ou seja, queda na PAS ≥ 20 mmHg ou PAD ≥ 10 mmHg dentro de 1 minuto após levantar-se da posição supina).
   3. História de hipotensão.
   4. A circunferência do braço não se alinha com nenhum tamanho do manguito de pressão arterial. Nota: Quando aplicável, o participante deve ter interrompido a administração de monoterapia ou terapia dupla para hipertensão ≥ 3 semanas antes da triagem.

   Nota: As informações relevantes do produto australiano devem ser revisadas pelo PI ou pessoa designada para determinar o período de eliminação apropriado para um medicamento prescrito.

   Nota: A cessação da medicação prescrita (por exemplo, monoterapia ou terapia dupla para hipertensão) pelo participante deve ocorrer com a aprovação do profissional médico do participante, por exemplo, clínico geral ou especialista.

5. Diagnosticado com diabetes mellitus.
6. Está participando de um estudo de terapia experimental simultâneo com um medicamento ou dispositivo médico em estudo.

7. Qualquer um dos seguintes:

   1. Recebeu terapia experimental com uma molécula pequena dentro de 30 dias após a primeira administração do medicamento em estudo ou 5 meias-vidas da terapia experimental de molécula pequena (o que for mais longo). Nota: A terapia experimental com uma molécula pequena refere-se a qualquer composto de molécula pequena (por exemplo, Lipitor, Benadryl) sob investigação em um ensaio clínico.

   2. Recebeu terapia experimental com uma molécula grande dentro de 90 dias após a primeira administração do medicamento em estudo ou 5 meias-vidas da terapia experimental de molécula grande (o que for mais longo).

      Nota: A terapia experimental com uma molécula grande refere-se a uma molécula grande (por exemplo, anticorpos monoclonais, peptídeos) sob investigação em um ensaio clínico.

   3. Recebeu terapia experimental com oligonucleotídeos antisense ou siRNA dentro de 12 meses após a primeira administração do medicamento em estudo ou 5 meias-vidas (o que for mais longo).
   4. Participou de mais de 4 estudos de terapia experimental com uma terapia experimental ou dispositivo médico no período de 1 ano antes da primeira administração do medicamento em estudo.
   5. Recebeu qualquer medicamento imunossupressor (incluindo terapias experimentais como parte de um estudo clínico) dentro de 4 meses após a primeira administração do medicamento em estudo ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.
8. Evidência ou história de qualquer doença imunológica, hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, musculoesquelética, hepática, psiquiátrica, neurológica, clinicamente significativa, alérgica (incluindo alergias clinicamente significativas ou múltiplas a medicamentos), condições cirúrgicas ou qualquer condição que, em a opinião do PI, que colocaria em risco a segurança do participante, impediria a participação completa no estudo ou comprometeria a interpretação dos dados do estudo.
9. História de reação alérgica a um oligonucleotídeo, medicamento contendo GalNAc ou ao medicamento do estudo ou seus constituintes.
10. História ou presença de uma condição associada a imunossupressão significativa.
11. História de infecção com risco de vida (por exemplo, meningite).

12. História de malignidade, exceto o seguinte:

    1. Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele excisado mais de 2 anos antes da triagem.
    2. Câncer que foi resolvido ou está em remissão há mais de 5 anos antes da triagem.
13. História de porfiria, miopatia, reparo de válvula cardíaca, implantação de dispositivo cardíaco ou doença hepática ativa (incluindo hepatite esteatótica e fibrose).
14. Foi submetido a procedimentos cirúrgicos dentro de 4 semanas do Dia -1 ou está planejando uma cirurgia eletiva até que o nível de angiotensinogênio retorne a> 50% do nível basal pré-dose ou até pelo menos o Dia 365, o que ocorrer primeiro.

15. Doença cardiovascular instável/subjacente definida como:

    1. Qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva (Classe III-IV da New York Heart Association [NYHA]).
    2. Qualquer história de infarto do miocárdio prévio, revascularização coronária, angina de peito instável ou estável ˂ 6 meses antes da triagem.
    3. Quaisquer arritmias atriais ou ventriculares hemodinamicamente instáveis.
    4. Doença cardíaca valvular significativa não corrigida.
    5. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório <6 meses antes da triagem.
16. Reparo de válvula cardíaca, implantação de dispositivo cardíaco e/ou hospitalização por insuficiência cardíaca dentro de 3 meses após a triagem.

17. Qualquer um dos seguintes:

    1. História pessoal ou familiar de síndrome do QT longo, Torsades de Pointes ou outras arritmias ventriculares complexas, ou história familiar de morte súbita.
    2. História ou atual de arritmias clinicamente significativas, conforme julgado pelo PI, incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, fibrilação atrial, disfunção do nó sinusal ou bloqueio cardíaco clinicamente significativo. Os participantes com formas menores de ectopia (por exemplo, contrações atriais prematuras) não são necessariamente excluídos.
    3. Achados anormais de ECG na triagem que são considerados pelo PI ou pessoa designada como clinicamente significativos.

18. Qualquer um dos seguintes:

    1. Evidência de infecção por coronavírus-2 (SARS-CoV-2) relacionada à síndrome respiratória aguda grave na triagem. Durante o estudo, um participante com infecção pode continuar o estudo a critério do PI.
    2. Temperatura oral> 38 ° C no Dia 1.
    3. Teve febre (temperatura corporal > 38°C) ou infecção viral ou bacteriana sintomática nas 2 semanas anteriores à triagem.
    4. Teve qualquer doença dentro de 4 semanas do Dia -1 considerada pelo PI como clinicamente significativa.

    Teve infecção nos 3 meses anteriores à triagem que exigiu antibióticos parenterais.

19. Vacinação com uma vacina viva (por exemplo, MMR, rotavírus) nas 4 semanas anteriores à primeira administração do medicamento em estudo.

    Nota: Outras exclusões relativas à vacinação ficarão a critério do PI, em consulta com o Patrocinador.

20. Valores de aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, fosfatase alcalina, gama-glutamil transferase e/ou bilirrubina (total, direta, indireta) > 1,5 × limite superior do normal na triagem. Níveis de bilirrubina acima de > 1,5 x limite superior do normal serão aceitáveis, se forem consistentes com síndrome de Gilbert, de acordo com o critério do PI. A repetição do teste na triagem é aceitável para valores fora da faixa após aprovação do PI ou pessoa designada.
21. Teste positivo para anticorpos HIV, anticorpos contra o vírus da hepatite C, antígeno de superfície da hepatite B.
22. Quaisquer valores laboratoriais clinicamente significativos (com base na faixa normal do laboratório) na opinião do Investigador. A repetição do teste na triagem é aceitável para valores fora da faixa após aprovação do PI ou pessoa designada.
23. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de < 60 mL/min/1,73m2 (usando a fórmula MDRD).
24. Doação de sangue > 500 mL, perda significativa de sangue (ou seja, > 500 mL) nos 3 meses anteriores à primeira administração do medicamento do estudo e/ou recebimento de uma transfusão de sangue no prazo de 1 ano após a primeira administração do medicamento do estudo.
25. Doação de plasma nos 7 dias anteriores à primeira administração do medicamento em estudo.

26. Qualquer um dos seguintes:

    1. Medicamentos de venda livre, remédios fitoterápicos, suplementos, vitaminas ou outras substâncias 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o curso do estudo sem aprovação prévia do monitor médico PI e CRO (com exceção do uso de paracetamol [máximo 2 g por dia ] para tratamento de analgesia, uso de ibuprofeno a partir do dia 29 e uso de descongestionante nasal a partir do dia 29 [por exemplo, cloridrato de fenilefrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina]).
    2. Não está disposto a abster-se de medicamentos proibidos durante o estudo.
27. Uso de ß-bloqueadores nos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, ou uso previsto de medicamento ß-bloqueador durante o período do estudo.
28. Uso previsto de sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) ou vardenafil (Levitra®) durante o período do estudo.
29. Previsto com uso de preparações de nitrato orgânico (por exemplo, nitroglicerina, mononitrato de isossorbida, dinitrato de isossorbida, pentaeritritol) durante o período do estudo.
30. Teste de urina para drogas ou teste de álcool no ar expirado positivo na triagem ou no dia -1.
31. História de abuso ou dependência de substâncias ou história de uso de drogas ilícitas no último 1 ano (por autodeclaração).

32. Qualquer um dos seguintes:

    1. Consumo regular de álcool definido como > 14 unidades padrão por semana para mulheres e > 21 unidades padrão por semana para homens (onde 1 unidade padrão = 360 mL de cerveja, 30 mL de destilado 40% ou uma taça de vinho de 150 mL) ou > 4 unidades padrão em qualquer dia.
    2. Não deseja se abster de álcool a partir de 48 horas antes da primeira administração do medicamento do estudo até o check-out do participante na CRU.

33. Qualquer um dos seguintes:

    1. Não deseja abster-se de cafeína (por exemplo, café, chá, refrigerantes e colas que contenham cafeína) começando 48 horas antes da administração do medicamento do estudo e a qualquer momento enquanto estiver domiciliado na CRU.
    2. Não está disposto a limitar a ingestão de bebidas com cafeína a < 5 xícaras/dia desde o momento da alta da CRU até que o nível de angiotensinogênio retorne a > 50% do nível basal pré-dose ou até pelo menos o Dia 365, o que ocorrer primeiro.
    3. Não está disposto a se abster de produtos que contenham xantina (por exemplo, chocolate) em qualquer momento enquanto estiver domiciliado na CRU.
34. Não está disposto a abster-se de exercícios extenuantes (incluindo levantamento de peso) por 96 horas antes de cada coleta de sangue para exames laboratoriais clínicos.

35. Empregado (ou pretende ser empregado) como trabalhador por turnos desde a triagem até que o nível de angiotensinogênio retorne a> 50% do nível basal pré-dose ou até pelo menos o dia 365, o que ocorrer primeiro. Um trabalhador por turnos é definido como uma pessoa que está empregada em horários que se enquadram em um dos seguintes períodos (Ombudsman do Fair Work do governo australiano):

    1. Turno noturno (começando às 15h e antes das 23h).
    2. Turno matinal (começando às 23h ou depois e antes das 4h30).
    3. Turno matinal (começando às 4h30 ou depois e antes das 6h30).
36. Tatuagens, cicatrizes ou marcas de nascença no abdômen, braços ou coxas que possam afetar a avaliação das reações no local da injeção na opinião do IP (ou pessoa designada).
37. Qualquer coisa que o PI considere que possa comprometer a segurança do participante, impedir a participação completa no estudo ou comprometer a interpretação dos dados do estudo.