En studie för att utvärdera ART101 hos friska vuxna deltagare och vuxna deltagare med högt blodtryck

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna (exklusive kvinnor i fertil ålder [WOCBP]) i åldern 18 till 65 år (inklusive vid tidpunkten för informerat samtycke).
2. Hypertoni men i övrigt vid god allmän hälsa, utan kliniskt signifikant sjukdomshistoria och har inga kliniskt signifikanta abnormiteter vid fysisk undersökning vid screening och/eller före den första administreringen av studieläkemedlet enligt PI:s bedömning.

3. Något av följande:

   1. Droger naiv.
   2. Har tidigare fått monoterapi eller dubbelbehandling för högt blodtryck men har upphört med medicinering under överinseende av deltagarens läkare, t.ex. allmänläkare eller specialist.

   Obs: I tillämpliga fall måste en deltagare ha slutat administrera behandling för hypertoni från ≥ 3 veckor före screening.

4. Genomsnittlig sittande SBP > 130 mmHg och ≤ 159 mmHg enligt USA:s riktlinjer vid screening (genom oscillometrisk AOBP-mätning).

   Obs: Om PI (eller utsedd) anser att screeningoscillometrisk AOBP-mätning är falskt förhöjd, kan oscillometrisk AOBP testas om en gång under screening.

5. Genomsnittligt SBP > 130 mmHg och ≤ 159 mmHg från BP-mätningarna dagtid och ett medelvärde SBP ≥ 110 mg Hg på natten vid Baseline enligt USA:s riktlinjer (bedömt med 24-timmars ABPM under screeningperioden) utan hypertensiv medicin.

   Obs: Om PI (eller utsedd) informeras om att 24-timmars ABPM har misslyckats med kvalitetskontrollen, kan 24-timmars ABPM upprepas en gång under screeningperioden.

6. BMI mellan ≥ 18,0 och ≤ 35,0 kg/m2 vid screening och vikt ≥ 50 kg vid screening.
7. Rökfri och får inte ha använt några nikotinhaltiga produkter inom 6 månader före screening.
8. EKG-fynd vid screening inom normalområdet, såvida det inte bedöms som kliniskt signifikant av PI eller läkaren.

9. Hanar måste vara kirurgiskt sterila vasektomerade sedan minst 6 månader före första studieläkemedlets administrering, ELLER om de inte är kirurgiskt sterila OCH kommer att ha sexuella relationer med en WOCBP, måste hans kvinnliga partner uppfylla ett av följande kriterier:

   1. Kirurgiskt steril (t.ex. bilateral tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering) eller postmenopausal.
   2. Gå med på att använda acceptabelt, högeffektivt preventivmedel med dubbla barriärer från screening tills studien avslutas, inklusive uppföljningsperioden. Acceptabla, mycket effektiva preventivmedel med dubbla barriärer definieras som att uppfylla ett av följande kriterier:

   i. Samtidig användning av hormonella preventivmedel (implantat, injektion, piller, vaginalringar och hudplåster) och måste gå med på att använda samma hormonella preventivmedel under hela studien, och kondom för den manliga deltagaren.

   ii. Samtidig användning av Intrauterin Device (IUD) eller Intrauterine System (IUS) (Mirena eller Kyleena) och kondom för den manliga deltagaren.

   iii. Samtidig användning av diafragma eller cervikal mössa och manlig kondom för den manliga deltagaren.

   Notera: Män med samkönade partners (avhållsamhet från penis-vaginalt samlag) eller avhåller sig från heterosexuellt samlag behöver inte använda preventivmedel när detta är deras föredragna och vanliga livsstil. Notera: Män måste vara villiga att inte donera spermier från den första dosen av studieläkemedlet förrän minst 90 dagar efter avslutad studie.

10. Kan och vill följa studieprocedurer, studierestriktioner och besök på studieplatsen.
11. Kan och är villig att ge skriftligt informerat samtycke efter att studiens karaktär har förklarats och innan studieprocedurer påbörjas.

Uteslutningskriterier:

1. WOCBP eller kvinna som är gravid, ammar eller planerar att bli gravid under studien.
2. Genomsnittlig sittande DBP > 110 mmHg vid screening (genom oscillometrisk AOBP-mätning) utan hypertensiv medicin.

3. Historik med sekundär hypertoni inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

   1. Renovaskulär hypertoni (unilateral eller bilateral njurartärstenos).
   2. Koarktation av aorta.
   3. Primär hyperaldosteronism.
   4. Cushings sjukdom, feokromocytom.
   5. Polycystisk njursjukdom.
   6. Läkemedelsinducerad hypertoni.

4. Något av följande:

   1. Postural takykardi (dvs > 30 slag/min vid stående).
   2. Ortostatisk hypotoni (dvs en minskning av SBP på ≥ 20 mmHg eller DBP på ≥ 10 mmHg inom 1 minut efter att ha stått upp från ryggläge).
   3. Historia av hypotoni.
   4. Armomkretsen stämmer inte överens med någon storlek på blodtrycksmanschett. Obs: I tillämpliga fall måste en deltagare ha slutat administrera monoterapi eller dubbelterapi för hypertoni från ≥ 3 veckor före screening.

   Obs: Den relevanta australiensiska produktinformationen bör granskas av PI eller utsedd för att fastställa lämplig tvättperiod för ett receptbelagt läkemedel.

   Obs: Avbrytande av receptbelagd medicin (t.ex. monoterapi eller dubbelterapi för högt blodtryck) av deltagaren måste ske med godkännande av deltagarens läkare, t.ex. allmänläkare eller specialist.

5. Diagnostiserats med diabetes mellitus.
6. Deltar i en samtidig experimentell terapistudie med ett studieläkemedel eller medicinteknisk produkt.

7. Något av följande:

   1. Har fått experimentell behandling med en liten molekyl inom 30 dagar efter den första administreringen av studieläkemedlet eller 5 halveringstider av den småmolekylära experimentella behandlingen (beroende på vilket som är längst). Obs: Experimentell terapi med en liten molekyl avser alla småmolekylära föreningar (t.ex. Lipitor, Benadryl) som undersöks i en klinisk prövning.

   2. Har fått experimentell behandling med en stor molekyl inom 90 dagar efter den första administreringen av studieläkemedlet eller 5 halveringstider av experimentell behandling med stor molekyl (beroende på vilket som är längst).

      Obs: Experimentell terapi med en stor molekyl avser en stor molekyl (t.ex. monoklonala antikroppar, peptider) som undersöks i en klinisk prövning.

   3. Har fått experimentell behandling med antisense-oligonukleotider eller siRNA inom 12 månader efter den första administreringen av studieläkemedlet eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre).
   4. Har deltagit i mer än 4 experimentella terapistudier med en experimentell terapi eller medicinteknisk produkt inom 1 år före första administrering av studieläkemedlet.
   5. Har fått något immundämpande läkemedel (inklusive experimentella terapier som en del av en klinisk studie) inom 4 månader efter den första administreringen av studieläkemedlet eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre.
8. Bevis eller historia av någon kliniskt signifikant immunologisk, hematologisk, renal, endokrina, pulmonella, gastrointestinala, kardiovaskulära, muskuloskeletala, lever, psykiatriska, neurologiska, allergiska sjukdomar (inklusive kliniskt signifikanta eller flera läkemedelsallergier), kirurgiska tillstånd eller något tillstånd som i yttrande från PI, som skulle äventyra säkerheten för deltagaren, förhindra fullständig deltagande i studien, eller kompromissa med tolkningen av studiedata.
9. Historik med allergisk reaktion mot en oligonukleotid, GalNAc-innehållande medicin eller studieläkemedlet eller dess beståndsdelar.
10. Historik eller närvaro av ett tillstånd associerat med signifikant immunsuppression.
11. Historik med livshotande infektion (t.ex. hjärnhinneinflammation).

12. Historik av malignitet, förutom följande:

    1. Basal- eller skivepitelcancer i huden bortskuren mer än 2 år före screening.
    2. Cancer som har lösts eller har varit i remission i mer än 5 år före screening.
13. Anamnes med porfyri, myopati, reparation av hjärtklaffar, implantation av hjärtapparat eller en aktiv leversjukdom (inklusive steatotisk hepatit och fibros).
14. Har genomgått kirurgiska ingrepp inom 4 veckor från dag -1, eller planerar elektiv kirurgi tills angiotensinogennivån har återgått till >50 % före doseringsbaslinjenivån eller till minst dag 365, beroende på vilket som inträffar först.

15. Instabil/underliggande hjärt-kärlsjukdom definierad som:

    1. Eventuell historia av kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III-IV).
    2. Eventuell historia av tidigare hjärtinfarkt, koronar revaskularisering, instabil eller stabil angina pectoris ˂ 6 månader före screening.
    3. Alla hemodynamiskt instabila förmaks- eller ventrikulära arytmier.
    4. Betydande okorrigerad hjärtklaffsjukdom.
    5. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack < 6 månader före screening.
16. En hjärtklaffreparation, implantation av hjärtapparat och/eller en sjukhusvistelse för hjärtsvikt inom 3 månader efter screening.

17. Något av följande:

    1. En personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom, Torsades de Pointes eller andra komplexa ventrikulära arytmier, eller familjehistoria med plötslig död.
    2. Historik av, eller aktuella, kliniskt signifikanta arytmier enligt PI, inklusive ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, förmaksflimmer, sinusknutedysfunktion eller kliniskt signifikant hjärtblock. Deltagare med mindre former av ektopi (t.ex. prematura förmakssammandragningar) är inte nödvändigtvis uteslutna.
    3. Onormala EKG-fynd vid screening som av PI eller utsedd anses vara kliniskt signifikanta.

18. Något av följande:

    1. Bevis på allvarlig akut respiratorisk syndromrelaterad coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infektion vid screening. Under studien kan en deltagare med en infektion fortsätta studien efter PI:s gottfinnande.
    2. Oral temperatur > 38 °C på dag 1.
    3. Har haft feber (kroppstemperatur > 38°C) eller symtomatisk virus- eller bakterieinfektion inom 2 veckor före screening.
    4. Har upplevt någon sjukdom inom 4 veckor från dag -1 som av PI bedöms vara kliniskt signifikant.

    Har upplevt infektion inom 3 månader före screening som krävde parenterala antibiotika.

19. Vaccination med ett levande vaccin (t.ex. MMR, rotavirus) inom 4 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet.

    Obs: Andra undantag som hänför sig till vaccination kommer att vara enligt PI:s gottfinnande, i samråd med sponsorn.

20. Aspartataminotransferas, alaninaminotransferas, alkaliskt fosfatas, gamma-glutamyltransferas och/eller bilirubin (totalt, direkt, indirekt) värden > 1,5 × övre normalgräns vid screening. Bilirubinnivåer över > 1,5 x den övre normalgränsen kommer att vara acceptabla, om de är förenliga med Gilberts syndrom, enligt PI:s bedömning. Upprepad testning vid screening är acceptabelt för värden utanför intervallet efter godkännande av PI eller utsedd.
21. Positivt test för HIV-antikropp, hepatit C-virus antikropp, hepatit B ytantigen.
22. Eventuella kliniskt signifikanta laboratorievärden (baserat på laboratoriets normala intervall) enligt utredarens åsikt. Upprepad testning vid screening är acceptabelt för värden utanför intervallet efter godkännande av PI eller utsedd.
23. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på < 60 ml/min/1,73 m2 (med MDRD-formeln).
24. Blodgivning > 500 mL, betydande blodförlust (dvs > 500 mL) inom 3 månader före den första studieläkemedlets administrering och/eller mottagande av en blodtransfusion inom 1 år efter den första studieläkemedlets administrering.
25. Plasmadonation inom 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet.

26. Något av följande:

    1. OTC-medicin, naturläkemedel, kosttillskott, vitaminer eller andra substanser från 7 dagar före första administrering av studieläkemedlet och under studiegången utan föregående godkännande av PI och CRO Medical Monitor (med undantag för användning av paracetamol [max 2 g dagligen) ] för behandling av analgesi, användning av ibuprofen från dag 29 och användning av näsavsvällande medel från dag 29 [t.ex. fenylefrinhydroklorid, pseudoefedrin, nafazolinhydroklorid]).
    2. Ovillig att avstå från förbjuden medicinering under studietiden.
27. Användning av ß-blockerare inom 30 dagar före första administrering av studieläkemedlet, eller förväntad användning av ß-blockerare under studieperioden.
28. Förväntad användning av sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) eller vardenafil (Levitra®) under studieperioden.
29. Förväntas använda organiska nitratpreparat (t.ex. nitroglycerin, isosorbidmononitrat, isosorbiddinitrat, pentaerytritol) under studieperioden.
30. Positiv urindrogscreening eller alkoholutandningstest vid screening eller dag -1.
31. Historik av missbruk eller beroende eller historik av olaglig droganvändning under det senaste året (genom självdeklaration).

32. Något av följande:

    1. Regelbunden alkoholkonsumtion definierad som > 14 standardenheter per vecka för kvinnor och > 21 standardenheter per vecka för män (där 1 standardenhet = 360 ml öl, 30 ml 40 % sprit eller ett 150 ml glas vin) eller > 4 standardenheter varje dag.
    2. Ovillig att avstå från alkohol med början 48 timmar före den första administreringen av studieläkemedlet tills deltagaren checkar ut från CRU.

33. Något av följande:

    1. Ovillig att avstå från koffein (t.ex. kaffe, te, koffeinhaltiga läsk och cola) med början 48 timmar före administreringen av studieläkemedlet och när som helst när som helst när du är bosatt på CRU.
    2. Ovillig att begränsa intaget av koffeindrycker till < 5 koppar/dag från tidpunkten för CRU-utsläpp tills angiotensinogennivån har återgått till > 50 % av baslinjenivån före dosering eller tills åtminstone Dag 365, beroende på vilket som inträffar först.
    3. Ovillig att avstå från produkter som innehåller xantin (t.ex. choklad) när som helst när han är bosatt på CRU.
34. Ovillig att avstå från ansträngande träning (inklusive tyngdlyftning) i 96 timmar före varje blodprovtagning för kliniska laboratorietester.

35. Anställd (eller avser att bli anställd) som skiftarbetare från screening tills angiotensinogennivån har återgått till > 50 % före doseringsbaslinjenivån eller till åtminstone dag 365, beroende på vilket som inträffar först. En skiftarbetare definieras som en person som är anställd vid tidpunkter som faller inom en av följande perioder (Australian Government Fair Work Ombudsman):

    1. Ett nattskift (som börjar kl. 15.00 eller efter kl. 15.00 och före kl. 23.00).
    2. Ett tidigt morgonskift (som börjar kl. 23.00 eller efter kl. 23.00 och före kl. 04.30).
    3. Ett morgonskift (som börjar kl. 04.30 eller efter kl. 04.30 och före kl. 06.30).
36. Tatueringar, ärr eller födelsemärken på buken, överarmarna eller låren som skulle påverka bedömningen av reaktioner på injektionsstället enligt PI (eller utsedd).
37. Allt som PI anser skulle äventyra deltagarens säkerhet, förhindra fullständigt deltagande i studien eller äventyra tolkningen av studiedata.