Eine Studie zur Bewertung von ART101 bei gesunden erwachsenen Teilnehmern und erwachsenen Teilnehmern mit Bluthochdruck

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich (ausgenommen Frauen im gebärfähigen Alter [WOCBP]) im Alter von 18 bis 65 Jahren (einschließlich zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung).
2. Hypertonisch, aber ansonsten in gutem Allgemeinzustand, ohne klinisch signifikante Krankengeschichte und ohne klinisch signifikante Anomalien bei der körperlichen Untersuchung beim Screening und/oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nach Ermessen des PI.

3. Eines der folgenden:

   1. Drogennaiv.
   2. Hat zuvor eine Mono- oder Doppeltherapie gegen Bluthochdruck erhalten, die Einnahme von Medikamenten jedoch unter Aufsicht des Arztes des Teilnehmers, z. B. eines Allgemeinarztes oder Facharztes, abgesetzt.

   Hinweis: Gegebenenfalls muss ein Teilnehmer die Therapie gegen Bluthochdruck ≥ 3 Wochen vor dem Screening abgebrochen haben.

4. Mittlerer SBP im Sitzen > 130 mmHg und ≤ 159 mmHg gemäß den USA-Richtlinien beim Screening (durch oszillometrische AOBP-Messung).

   Hinweis: Wenn der PI (oder Beauftragte) der Ansicht ist, dass die oszillometrische AOBP-Messung beim Screening fälschlicherweise erhöht ist, kann der oszillometrische AOBP während des Screenings einmal erneut getestet werden.

5. Mittlerer SBP > 130 mmHg und ≤ 159 mmHg aus den Tages-Blutdruckmessungen und ein nächtlicher mittlerer SBP ≥ 110 mg Hg zu Studienbeginn gemäß den USA-Richtlinien (bewertet durch 24-Stunden-ABPM während des Screening-Zeitraums) ohne blutdrucksenkende Medikamente.

   Hinweis: Wenn der PI (oder der Beauftragte) darüber informiert wird, dass die Qualitätsprüfung des 24-Stunden-ABPM fehlgeschlagen ist, kann der 24-Stunden-ABPM während des Screening-Zeitraums einmal wiederholt werden.

6. BMI zwischen ≥ 18,0 und ≤ 35,0 kg/m2 beim Screening und Gewicht ≥ 50 kg beim Screening.
7. Nichtraucher und darf innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening keine nikotinhaltigen Produkte verwendet haben.
8. EKG-Befunde beim Screening liegen im Normbereich, sofern sie vom PI oder Beauftragten nicht als klinisch bedeutsam erachtet werden.

9. Männer müssen seit mindestens 6 Monaten vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung einer chirurgisch sterilen Vasektomie unterzogen worden sein. ODER wenn sie nicht chirurgisch steril sind UND sexuelle Beziehungen mit einem WOCBP eingehen wollen, muss seine Partnerin eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Chirurgisch steril (z. B. bilateraler Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie, bilaterale Tubenligatur) oder postmenopausal.
   2. Stimmen Sie zu, vom Screening bis zum Abschluss der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, eine akzeptable, hochwirksame Doppelbarriere-Verhütungsmethode anzuwenden. Eine akzeptable, hochwirksame Verhütung mit doppelter Barriere ist definiert als die Erfüllung eines der folgenden Kriterien:

   ich. Gleichzeitige Anwendung hormoneller Verhütungsmittel (Implantate, Injektionen, Pillen, Vaginalringe und Hautpflaster) und Zustimmung zur Verwendung des gleichen hormonellen Verhütungsmittels während der gesamten Studie sowie des gleichen Kondoms für den männlichen Teilnehmer.

   ii. Gleichzeitige Verwendung eines Intrauterinpessars (IUP) oder eines Intrauterinsystems (IUS) (Mirena oder Kyleena) und eines Kondoms für den männlichen Teilnehmer.

   iii. Gleichzeitige Verwendung von Diaphragma oder Portiokappe und Männerkondom für den männlichen Teilnehmer.

   Hinweis: Männer mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Verzicht auf Penis-Vaginal-Verkehr) oder Verzicht auf heterosexuellen Verkehr sind nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist. Hinweis: Männer müssen bereit sein, ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis mindestens 90 Tage nach Abschluss der Studie kein Sperma zu spenden.

10. Fähig und willens, Studienabläufe, Studienbeschränkungen und Besuche am Studienort einzuhalten.
11. Kann und willens sein, nach Erläuterung der Art der Studie und vor Beginn etwaiger Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. WOCBP oder Frau, die während der Studie schwanger ist, stillt oder eine Schwangerschaft plant.
2. Mittlerer Blutdruck im Sitzen > 110 mmHg beim Screening (durch oszillometrische AOBP-Messung) ohne blutdrucksenkende Medikamente.

3. Sekundäre Hypertonie in der Vorgeschichte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eines der folgenden:

   1. Renovaskuläre Hypertonie (einseitige oder beidseitige Nierenarterienstenose).
   2. Aortenisthmusstenose.
   3. Primärer Hyperaldosteronismus.
   4. Morbus Cushing, Phäochromozytom.
   5. Polyzystische Nierenerkrankung.
   6. Medikamenteninduzierter Bluthochdruck.

4. Eines der folgenden:

   1. Haltungstachykardie (d. h. > 30 Schläge pro Minute beim Stehen).
   2. Orthostatische Hypotonie (d. h. ein Abfall des SBP um ≥ 20 mmHg oder des DBP um ≥ 10 mmHg innerhalb von 1 Minute nach dem Aufstehen aus der Rückenlage).
   3. Geschichte der Hypotonie.
   4. Der Armumfang stimmt mit keiner Blutdruckmanschettengröße überein. Hinweis: Gegebenenfalls muss ein Teilnehmer mindestens 3 Wochen vor dem Screening aufgehört haben, eine Mono- oder Doppeltherapie gegen Bluthochdruck zu verabreichen.

   Hinweis: Die relevanten australischen Produktinformationen sollten vom PI oder Beauftragten überprüft werden, um die angemessene Auswaschzeit für ein verschreibungspflichtiges Medikament zu bestimmen.

   Hinweis: Das Absetzen verschreibungspflichtiger Medikamente (z. B. Monotherapie oder Doppeltherapie gegen Bluthochdruck) durch den Teilnehmer muss mit Zustimmung des medizinischen Fachpersonals des Teilnehmers, z. B. eines Allgemeinarztes oder Facharztes, erfolgen.

5. Bei mir wurde Diabetes mellitus diagnostiziert.
6. Nimmt an einer gleichzeitigen experimentellen Therapiestudie mit einem Studienmedikament oder Medizinprodukt teil.

7. Eines der folgenden:

   1. Hat innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder 5 Halbwertszeiten der experimentellen Therapie mit kleinen Molekülen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine experimentelle Therapie mit einem kleinen Molekül erhalten. Hinweis: Die experimentelle Therapie mit einem kleinen Molekül bezieht sich auf jede kleine Molekülverbindung (z. B. Lipitor, Benadryl), die in einer klinischen Studie untersucht wird.

   2. Hat innerhalb von 90 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten der experimentellen Therapie mit großen Molekülen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine experimentelle Therapie mit einem großen Molekül erhalten.

      Hinweis: Die experimentelle Therapie mit einem großen Molekül bezieht sich auf ein großes Molekül (z. B. monoklonale Antikörper, Peptide), das in einer klinischen Studie untersucht wird.

   3. Hat innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine experimentelle Therapie mit Antisense-Oligonukleotiden oder siRNA erhalten.
   4. Hat innerhalb eines Jahres vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments an mehr als 4 experimentellen Therapiestudien mit einer experimentellen Therapie oder einem medizinischen Gerät teilgenommen.
   5. Hat innerhalb von 4 Monaten nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, ein immunsupprimierendes Medikament (einschließlich experimenteller Therapien im Rahmen einer klinischen Studie) erhalten.
8. Hinweise oder Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen immunologischen, hämatologischen, renalen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, muskuloskelettalen, hepatischen, psychiatrischen, neurologischen, allergischen Erkrankung (einschließlich klinisch bedeutsamer oder mehrfacher Arzneimittelallergien), chirurgischer Erkrankungen oder einer anderen Erkrankung, die in die Meinung des PI, die die Sicherheit des Teilnehmers gefährden, die vollständige Teilnahme an der Studie verhindern oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würde.
9. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf ein Oligonukleotid, ein GalNAc-haltiges Medikament oder das Studienmedikament oder seine Bestandteile.
10. Anamnese oder Vorliegen einer Erkrankung, die mit einer erheblichen Immunsuppression einhergeht.
11. Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Infektion (z. B. Meningitis).

12. Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

    1. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das mehr als 2 Jahre vor dem Screening entfernt wurde.
    2. Krebs, der vor dem Screening abgeklungen ist oder sich seit mehr als 5 Jahren in Remission befindet.
13. Vorgeschichte von Porphyrie, Myopathie, Herzklappenreparatur, Implantation eines Herzgeräts oder einer aktiven Lebererkrankung (einschließlich steatotischer Hepatitis und Fibrose).
14. Hat sich innerhalb von 4 Wochen nach Tag -1 chirurgischen Eingriffen unterzogen oder plant eine elektive Operation, bis der Angiotensinogenspiegel auf > 50 % des Ausgangswerts vor der Dosis zurückgekehrt ist oder bis mindestens Tag 365, je nachdem, was zuerst eintritt.

15. Instabile/grundliegende Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als:

    1. Jegliche Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III-IV).
    2. Jegliche Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Koronarrevaskularisation, instabiler oder stabiler Angina pectoris ˂ 6 Monate vor dem Screening.
    3. Alle hämodynamisch instabilen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien.
    4. Erhebliche unkorrigierte Herzklappenerkrankung.
    5. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke < 6 Monate vor dem Screening.
16. Eine Herzklappenreparatur, die Implantation eines Herzgeräts und/oder ein Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.

17. Eines der folgenden:

    1. Eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von langem QT-Syndrom, Torsades de Pointes oder anderen komplexen ventrikulären Arrhythmien oder familiäre Vorgeschichte eines plötzlichen Todes.
    2. Anamnese oder aktuelle klinisch signifikante Arrhythmien, wie vom PI beurteilt, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, Vorhofflimmern, Sinusknotendysfunktion oder klinisch signifikantem Herzblock. Teilnehmer mit geringfügigen Formen der Ektopie (z. B. vorzeitige Vorhofkontraktionen) sind nicht unbedingt ausgeschlossen.
    3. Abnormale EKG-Befunde beim Screening, die vom PI oder Beauftragten als klinisch bedeutsam erachtet werden.

18. Eines der folgenden:

    1. Hinweise auf eine schwere Infektion mit dem Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) im Zusammenhang mit dem akuten respiratorischen Syndrom beim Screening. Während der Studie kann ein Teilnehmer mit einer Infektion die Studie nach Ermessen des Studienleiters fortsetzen.
    2. Orale Temperatur > 38 °C am ersten Tag.
    3. innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening Fieber (Körpertemperatur > 38 °C) oder eine symptomatische virale oder bakterielle Infektion erlitten hat.
    4. Hat innerhalb von 4 Wochen nach Tag -1 eine Krankheit erlitten, die vom PI als klinisch bedeutsam erachtet wird.

    innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine Infektion erlitten hat, die eine parenterale Antibiotikagabe erforderlich machte.

19. Impfung mit einem Lebendimpfstoff (z. B. MMR, Rotavirus) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.

    Hinweis: Weitere Ausschlüsse im Zusammenhang mit Impfungen liegen im Ermessen von PI und in Absprache mit dem Sponsor.

20. Aspartat-Aminotransferase-, Alanin-Aminotransferase-, alkalische Phosphatase-, Gamma-Glutamyl-Transferase- und/oder Bilirubin-Werte (gesamt, direkt, indirekt) > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts beim Screening. Bilirubinspiegel über > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts sind akzeptabel, wenn sie nach Ermessen des PI mit dem Gilbert-Syndrom vereinbar sind. Bei außerhalb des Bereichs liegenden Werten sind Wiederholungstests beim Screening nach Genehmigung durch den PI oder einen Beauftragten zulässig.
21. Positiver Test auf HIV-Antikörper, Hepatitis-C-Virus-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen.
22. Alle klinisch signifikanten Laborwerte (basierend auf dem Labornormalbereich) nach Meinung des Prüfarztes. Bei außerhalb des Bereichs liegenden Werten sind Wiederholungstests beim Screening nach Genehmigung durch den PI oder einen Beauftragten zulässig.
23. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von < 60 ml/min/1,73 m2 (unter Verwendung der MDRD-Formel).
24. Blutspende > 500 ml, erheblicher Blutverlust (d. h. > 500 ml) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und/oder Erhalt einer Bluttransfusion innerhalb eines Jahres nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
25. Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.

26. Eines der folgenden:

    1. OTC-Medikamente, pflanzliche Heilmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Vitamine oder andere Substanzen ab 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während des Studienverlaufs ohne vorherige Genehmigung des PI und CRO Medical Monitor (mit Ausnahme der Verwendung von Paracetamol [maximal 2 g täglich). ] zur Behandlung von Analgesie, Verwendung von Ibuprofen ab Tag 29 und Verwendung von abschwellenden Mitteln für die Nase ab Tag 29 [z. B. Phenylephrinhydrochlorid, Pseudoephedrin, Naphazolin Hydrochlorid]).
    2. Keine Bereitschaft, während der Studiendauer auf verbotene Medikamente zu verzichten.
27. Verwendung von ß-Blockern innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder voraussichtliche Verwendung von ß-Blockern während des Studienzeitraums.
28. Voraussichtliche Verwendung von Sildenafil (Viagra®), Tadalafil (Cialis®) oder Vardenafil (Levitra®) während des Studienzeitraums.
29. Es wird erwartet, dass während des Studienzeitraums organische Nitratpräparate (z. B. Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Pentaerythrit) verwendet werden.
30. Positiver Urin-Drogentest oder Alkohol-Atemtest beim Screening oder am Tag -1.
31. Vorgeschichte von Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit oder Vorgeschichte von illegalem Drogenkonsum im letzten Jahr (durch Selbsterklärung).

32. Eines der folgenden:

    1. Regelmäßiger Alkoholkonsum definiert als > 14 Standardeinheiten pro Woche für Frauen und > 21 Standardeinheiten pro Woche für Männer (wobei 1 Standardeinheit = 360 ml Bier, 30 ml 40 %ige Spirituose oder ein 150 ml Glas Wein) oder > 4 Standardeinheiten an einem einzelnen Tag.
    2. Nicht bereit, ab 48 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments bis zum Auschecken des Teilnehmers aus der CRU auf Alkohol zu verzichten.

33. Eines der folgenden:

    1. Sie sind nicht bereit, ab 48 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und jederzeit während Ihres Aufenthalts an der CRU auf Koffein zu verzichten (z. B. Kaffee, Tee, koffeinhaltige Limonaden und Cola).
    2. Ab dem Zeitpunkt der CRU-Entlassung ist es nicht gewillt, die Aufnahme koffeinhaltiger Getränke auf < 5 Tassen/Tag zu begrenzen, bis der Angiotensinogenspiegel auf > 50 % des Ausgangswerts vor der Dosis zurückgekehrt ist oder bis mindestens Tag 365, je nachdem, was zuerst eintritt.
    3. Sie sind zu keinem Zeitpunkt bereit, während Ihres Aufenthalts an der CRU auf xanthinhaltige Produkte (z. B. Schokolade) zu verzichten.
34. Nicht bereit, 96 Stunden lang vor jeder Blutentnahme für klinische Labortests auf anstrengende körperliche Betätigung (einschließlich Gewichtheben) zu verzichten.

35. Vom Screening an als Schichtarbeiter beschäftigt (oder beabsichtigt, beschäftigt zu werden), bis der Angiotensinogenspiegel auf > 50 % des Ausgangswerts vor der Dosis zurückgekehrt ist oder bis mindestens Tag 365, je nachdem, was zuerst eintritt. Ein Schichtarbeiter ist definiert als eine Person, die zu Zeiten beschäftigt ist, die in einen der folgenden Zeiträume fallen (Fair Work Ombudsman der australischen Regierung):

    1. Eine Nachtschicht (Beginn um oder nach 15:00 Uhr und vor 23:00 Uhr).
    2. Eine Frühschicht (Beginn um oder nach 23 Uhr und vor 4.30 Uhr).
    3. Eine Morgenschicht (Beginn um oder nach 4.30 Uhr und vor 6.30 Uhr).
36. Tätowierungen, Narben oder Muttermale auf dem Bauch, den Oberarmen oder Oberschenkeln, die nach Ansicht des PI (oder des Bevollmächtigten) die Beurteilung von Reaktionen an der Injektionsstelle beeinträchtigen würden.
37. Alles, was nach Ansicht des PI die Sicherheit des Teilnehmers gefährden, die vollständige Teilnahme an der Studie verhindern oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würde.