En studie for å evaluere ART101 hos friske voksne deltakere og voksne deltakere med hypertensjon

Inkluderingskriterier:

1. Mann eller kvinne (unntatt kvinner i fertil alder [WOCBP]) i alderen 18 til 65 år (inkludert på tidspunktet for informert samtykke).
2. Hypertensiv, men ellers ved god generell helse, uten klinisk signifikant medisinsk historie, og har ingen klinisk signifikante abnormiteter ved fysisk undersøkelse ved screening og/eller før første administrering av studiemedikamentet etter PIs skjønn.

3. En av følgende:

   1. Drug naiv.
   2. Har tidligere mottatt monoterapi eller dobbeltterapi for hypertensjon, men har sluttet med medisinering(er) under tilsyn av deltakerens medisinske fagperson, f.eks. allmennlege eller spesialist.

   Merk: Der det er aktuelt, må en deltaker ha sluttet å administrere behandling for hypertensjon fra ≥ 3 uker før screening.

4. Gjennomsnittlig sittende SBP > 130 mmHg og ≤ 159 mmHg i henhold til USAs retningslinjer ved screening (ved oscillometrisk AOBP-måling).

   Merk: Hvis PI (eller utpekt) mener at screeningsoscillometrisk AOBP-måling er falsk forhøyet, kan oscillometrisk AOBP testes på nytt én gang under screening.

5. Gjennomsnittlig SBP > 130 mmHg og ≤ 159 mmHg fra BP-målingene på dagtid og en gjennomsnittlig SBP ≥ 110 mg Hg på nattetid ved baseline i henhold til USAs retningslinjer (vurdert ved 24-timers ABPM i screeningsperioden) uten hypertensive medisiner.

   Merk: Når PI (eller utpekt) er informert om at 24-timers ABPM har mislyktes i kvalitetskontrollen, kan 24-timers ABPM gjentas én gang i løpet av screeningsperioden.

6. BMI mellom ≥ 18,0 og ≤ 35,0 kg/m2 ved screening og vekt ≥ 50 kg ved screening.
7. Ikke-røyker og må ikke ha brukt nikotinholdige produkter innen 6 måneder før screening.
8. EKG-funn ved screening innenfor normalområdet, med mindre det anses som ikke klinisk signifikant av PI eller utpekt.

9. Hanner må være kirurgisk sterile vasektomisert siden minst 6 måneder før første studielegemiddeladministrasjon, ELLER hvis de ikke er kirurgisk sterile OG vil delta i seksuelle forhold med en WOCBP, må hans kvinnelige partner oppfylle ett av følgende kriterier:

   1. Kirurgisk steril (f.eks. bilateral tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering) eller postmenopausal.
   2. Godta å bruke akseptabel, svært effektiv dobbelbarriere prevensjon fra screening til studien er fullført, inkludert oppfølgingsperioden. Akseptabel, svært effektiv dobbelbarriere prevensjon er definert som å oppfylle 1 av følgende kriterier:

   jeg. Samtidig bruk av hormonelle prevensjonsmidler (implantat, injeksjon, piller, vaginalringer og hudplaster) og må godta å bruke samme hormonelle prevensjon gjennom hele studien, og kondom for den mannlige deltakeren.

   ii. Samtidig bruk av Intrauterin Device (IUD) eller Intrauterine System (IUS) (Mirena eller Kyleena) og kondom for den mannlige deltakeren.

   iii. Samtidig bruk av diafragma eller cervical cap og mannlig kondom for den mannlige deltakeren.

   Merk: Menn med partnere av samme kjønn (avholdenhet fra penis-vaginalt samleie) eller som avstår fra heteroseksuelle samleie er ikke pålagt å bruke prevensjon når dette er deres foretrukne og vanlige livsstil. Merk: Menn må være villige til ikke å donere sæd fra den første dosen av studiemedikamentet før minst 90 dager etter at studien er fullført.

10. Evne og villig til å overholde studieprosedyrer, studierestriksjoner og besøk på studiestedet.
11. Evne og villig til å gi skriftlig informert samtykke etter at studiens art er forklart og før oppstart av eventuelle studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. WOCBP eller kvinne som er gravid, ammer eller planlegger å bli gravid under studien.
2. Gjennomsnittlig sittende DBP > 110 mmHg ved screening (ved oscillometrisk AOBP-måling) uten hypertensive medisiner.

3. Anamnese med sekundær hypertensjon inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

   1. Renovaskulær hypertensjon (unilateral eller bilateral nyrearteriestenose).
   2. Koarktasjon av aorta.
   3. Primær hyperaldosteronisme.
   4. Cushings sykdom, feokromocytom.
   5. Polycystisk nyresykdom.
   6. Legemiddelindusert hypertensjon.

4. Noen av følgende:

   1. Postural takykardi (dvs. > 30 bpm ved stående).
   2. Ortostatisk hypotensjon (dvs. et fall i SBP på ≥ 20 mmHg eller DBP på ≥ 10 mmHg innen 1 minutt etter å ha reist seg fra liggende stilling).
   3. Historie om hypotensjon.
   4. Armomkretsen stemmer ikke overens med noen blodtrykksmansjettstørrelse. Merk: Der det er aktuelt, må en deltaker ha sluttet å administrere monoterapi eller dobbel terapi for hypertensjon fra ≥ 3 uker før screening.

   Merk: Den relevante australske produktinformasjonen bør gjennomgås av PI eller utpekt for å bestemme passende utvaskingsperiode for en reseptbelagt medisin.

   Merk: Seponering av reseptbelagte medisiner (f.eks. monoterapi eller dobbel terapi for hypertensjon) av deltakeren må skje med godkjenning fra deltakerens medisinske fagperson, f.eks. allmennlege eller spesialist.

5. Diagnostisert med diabetes mellitus.
6. Deltar i en samtidig eksperimentell terapistudie med et studiemedikament eller medisinsk utstyr.

7. Noen av følgende:

   1. Har mottatt eksperimentell terapi med et lite molekyl innen 30 dager etter første administrasjon av studiemedikamentet eller 5 halveringstider av den småmolekylære eksperimentelle terapien (den som er lengst). Merk: Eksperimentell terapi med et lite molekyl refererer til enhver liten molekylforbindelse (f.eks. Lipitor, Benadryl) som undersøkes i en klinisk studie.

   2. Har mottatt eksperimentell behandling med et stort molekyl innen 90 dager etter første administrering av studiemedikamentet eller 5 halveringstider av stormolekylær eksperimentell behandling (den som er lengst).

      Merk: Eksperimentell terapi med et stort molekyl refererer til et stort molekyl (f.eks. monoklonale antistoffer, peptider) som undersøkes i en klinisk studie.

   3. Har mottatt eksperimentell behandling med antisense-oligonukleotider eller siRNA innen 12 måneder etter første administrasjon av studiemedikamentet eller 5 halveringstider (den som er lengst).
   4. Har deltatt i mer enn 4 eksperimentelle terapistudier med en eksperimentell terapi eller medisinsk utstyr innen 1 år før første administrasjon av studiemedisin.
   5. Har mottatt immundempende legemidler (inkludert eksperimentelle terapier som en del av en klinisk studie) innen 4 måneder etter første administrasjon av studiemedikamentet eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst.
8. Bevis eller historie med klinisk signifikante immunologiske, hematologiske, renale, endokrine, pulmonale, gastrointestinale, kardiovaskulære, muskel-skjelett-, lever-, psykiatriske, nevrologiske, allergiske sykdommer (inkludert klinisk signifikante eller multiple medikamentallergier), kirurgiske tilstander eller enhver tilstand som i mening fra PI, som ville sette sikkerheten til deltakeren i fare, hindre fullstendig deltakelse i studien, eller kompromittere tolkning av studiedata.
9. Anamnese med allergisk reaksjon på et oligonukleotid, GalNAc-holdig medisin eller studiemedikamentet eller dets bestanddeler.
10. Anamnese eller tilstedeværelse av en tilstand assosiert med betydelig immunsuppresjon.
11. Anamnese med livstruende infeksjon (f.eks. hjernehinnebetennelse).

12. Historie med malignitet, bortsett fra følgende:

    1. Basal- eller plateepitelkarsinom i huden fjernet mer enn 2 år før screening.
    2. Kreft som er løst eller har vært i remisjon i mer enn 5 år før screening.
13. Anamnese med porfyri, myopati, reparasjon av hjerteklaff, implantasjon av hjerteapparat eller en aktiv leversykdom (inkludert steatotisk hepatitt og fibrose).
14. Har gjennomgått kirurgiske prosedyrer innen 4 uker etter dag -1, eller planlegger elektiv kirurgi inntil angiotensinogennivået har returnert til >50 % før dose baselinenivå eller til minst dag 365, avhengig av hva som kommer først.

15. Ustabil/underliggende kardiovaskulær sykdom definert som:

    1. Enhver historie med kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III-IV).
    2. Enhver historie med tidligere hjerteinfarkt, koronar revaskularisering, ustabil eller stabil angina pectoris ˂ 6 måneder før screening.
    3. Eventuelle hemodynamisk ustabile atrie- eller ventrikulære arytmier.
    4. Betydelig ukorrigert hjerteklaffsykdom.
    5. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall < 6 måneder før screening.
16. En hjerteklaffreparasjon, implantasjon av hjerteapparat og/eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt innen 3 måneder etter screening.

17. Noen av følgende:

    1. En personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom, Torsades de Pointes eller andre komplekse ventrikulære arytmier, eller familiehistorie med plutselig død.
    2. Anamnese med, eller nåværende, klinisk signifikante arytmier som bedømt av PI, inkludert ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, atrieflimmer, sinusknutedysfunksjon eller klinisk signifikant hjerteblokk. Deltakere med mindre former for ektopi (f.eks. premature atriekontraksjoner) er ikke nødvendigvis ekskludert.
    3. Unormale EKG-funn ved screening som av PI eller utpekt anses å være klinisk signifikante.

18. Noen av følgende:

    1. Bevis på alvorlig akutt respiratorisk syndrom-relatert koronavirus-2 (SARS-CoV-2) infeksjon ved screening. I løpet av studien kan en deltaker med en infeksjon fortsette studien etter PIs skjønn.
    2. Oral temperatur > 38 °C på dag-1.
    3. Har opplevd feber (kroppstemperatur > 38°C) eller symptomatisk viral eller bakteriell infeksjon innen 2 uker før screening.
    4. Har opplevd sykdom innen 4 uker etter dag -1 som av PI anses å være klinisk signifikant.

    Har opplevd infeksjon innen 3 måneder før screening som krevde parenterale antibiotika.

19. Vaksinasjon med en levende vaksine (f.eks. MMR, rotavirus) innen 4 uker før første administrasjon av studiemedikamentet.

    Merk: Andre ekskluderinger knyttet til vaksinasjon vil være etter PIs skjønn, i samråd med sponsoren.

20. Aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, alkalisk fosfatase, gamma-glutamyltransferase og/eller bilirubin (totalt, direkte, indirekte) verdier > 1,5 × øvre normalgrense ved screening. Bilirubinnivåer over > 1,5 x øvre normalgrense vil være akseptable, hvis de stemmer overens med Gilberts syndrom, i henhold til PIs skjønn. Gjentatt testing ved screening er akseptabelt for verdier utenfor området etter godkjenning av PI eller utpekt.
21. Positiv test for HIV-antistoff, hepatitt C-virus antistoff, hepatitt B overflateantigen.
22. Eventuelle klinisk signifikante laboratorieverdier (basert på laboratoriets normalområde) etter etterforskerens oppfatning. Gjentatt testing ved screening er akseptabelt for verdier utenfor området etter godkjenning av PI eller utpekt.
23. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på < 60 ml/min/1,73 m2 (ved å bruke MDRD-formelen).
24. Bloddonasjon > 500 mL, betydelig blodtap (dvs. > 500 mL) innen 3 måneder før den første studiemedikamentadministrasjonen, og/eller mottak av en blodoverføring innen 1 år etter første studielegemiddeladministrering.
25. Plasmadonasjon innen 7 dager før første administrasjon av studiemedisin.

26. Noen av følgende:

    1. OTC-medisiner, urtemedisiner, kosttilskudd, vitaminer eller andre stoffer fra 7 dager før første administrasjon av studiemedikamentet og under studieforløpet uten forhåndsgodkjenning fra PI og CRO Medical monitor (med unntak av paracetamolbruk [maksimalt 2 g daglig ] for behandling av analgesi, bruk av ibuprofen fra dag 29, og bruk av neseavsvellende fra dag 29 [f.eks. fenylefrinhydroklorid, pseudoefedrin, nafazolinhydroklorid]).
    2. Uvillig til å avstå fra forbudte medisiner under studietiden.
27. Bruk av ß-blokkere innen 30 dager før første administrasjon av studiemedikamentet, eller forventet bruk av ß-blokkere i løpet av studieperioden.
28. Forventet bruk av sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) eller vardenafil (Levitra®) i løpet av studieperioden.
29. Forventet bruk av organiske nitratpreparater (f.eks. nitroglyserin, isosorbidmononitrat, isosorbiddinitrat, pentaerytritol) i løpet av studieperioden.
30. Positiv urinmedisinskrèkk eller alkoholpustetest ved screening eller dag -1.
31. Historie om rusmisbruk eller avhengighet eller historie med ulovlig narkotikabruk i løpet av det siste 1 året (ved egenerklæring).

32. Noen av følgende:

    1. Vanlig alkoholforbruk definert som > 14 standardenheter per uke for kvinner og > 21 standardenheter per uke for menn (hvor 1 standardenhet = 360 ml øl, 30 ml 40 % brennevin eller et 150 ml glass vin) eller > 4 standardenheter på en enkelt dag.
    2. Uvillig til å avstå fra alkohol fra 48 timer før første administrasjon av studiemedikamentet før deltakeren har sjekket ut fra CRU.

33. Noen av følgende:

    1. Uvillig til å avstå fra koffein (f.eks. kaffe, te, koffeinholdig brus og cola) fra og med 48 timer før administrering av studiemedikamentet og når som helst mens de er hjemmehørende ved CRU.
    2. Uvillig til å begrense inntaket av koffeindrikker til < 5 kopper/dag fra tidspunktet for CRU-utladning til angiotensinogennivået har returnert til > 50 % før dose baselinenivå eller til minst dag 365, avhengig av hva som kommer først.
    3. Ikke villig til å avstå fra xantinholdige produkter (f.eks. sjokolade) når som helst mens du er hjemmehørende ved CRU.
34. Uvillig til å avstå fra anstrengende trening (inkludert vektløfting) i 96 timer før hver blodprøvetaking for kliniske laboratorietester.

35. Ansatt (eller har til hensikt å bli ansatt) som skiftarbeider fra screening til angiotensinogennivået har returnert til > 50 % før dose baseline-nivå eller til minst dag 365, avhengig av hva som kommer først. En skiftarbeider er definert som en person som er ansatt til tider som faller innenfor en av følgende perioder (Australian Government Fair Work Ombudsman):

    1. En nattskift (som starter kl. 15.00 eller etter kl. 15.00 og før kl. 23.00).
    2. Et tidlig morgenskift (som starter kl. 23.00 eller etter kl. 23.00 og før kl. 04.30).
    3. Et morgenskift (som starter kl. 04.30 eller etter kl. 06.30 og før kl. 06.30).
36. Tatoveringer, arr eller fødselsmerker på magen, overarmene eller øvre lårene som vil påvirke vurderingen av reaksjoner på injeksjonsstedet etter PIs (eller utpekes) oppfatning.
37. Alt som PI anser som vil sette sikkerheten til deltakeren i fare, forhindre fullstendig deltakelse i studien eller kompromittere tolkningen av studiedata.