Een onderzoek om ART101 te evalueren bij gezonde volwassen deelnemers en volwassen deelnemers met hypertensie

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw (exclusief vrouwen die zwanger kunnen worden [WOCBP]) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar (inclusief op het moment van geïnformeerde toestemming).
2. Hypertensief maar verder in goede algemene gezondheid, zonder klinisch significante medische voorgeschiedenis, en geen klinisch significante afwijkingen vertonen bij lichamelijk onderzoek tijdens de screening en/of vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, naar goeddunken van de PI.

3. Een van de volgende:

   1. Drugs naïef.
   2. Heeft eerder monotherapie of duale therapie voor hypertensie gekregen, maar is gestopt met medicatie(s) onder supervisie van de medische professional van de deelnemer, bijvoorbeeld huisarts of specialist.

   Let op: Indien van toepassing moet een deelnemer vanaf ≥ 3 weken voorafgaand aan de screening gestopt zijn met het toedienen van de therapie voor hypertensie.

4. Gemiddelde SBP in zit > 130 mmHg en ≤ 159 mmHg volgens de Amerikaanse richtlijnen bij screening (door oscillometrische AOBP-meting).

   Opmerking: Als de PI (of aangewezen persoon) van mening is dat de oscillometrische AOBP-meting van de screening ten onrechte verhoogd is, mag de oscillometrische AOBP tijdens de screening één keer opnieuw worden getest.

5. Gemiddelde SBP > 130 mmHg en ≤ 159 mmHg uit de bloeddrukmetingen overdag en een gemiddelde SBP 's nachts ≥ 110 mg Hg bij baseline volgens de Amerikaanse richtlijnen (beoordeeld aan de hand van 24-uurs ABPM tijdens de screeningperiode) zonder hypertensieve medicatie.

   Let op: Wanneer de PI (of aangewezen persoon) wordt geïnformeerd dat de 24-uurs ABPM de kwaliteitscontrole niet heeft doorstaan, mag de 24-uurs ABPM één keer worden herhaald tijdens de Screeningperiode.

6. BMI tussen ≥ 18,0 en ≤ 35,0 kg/m2 bij screening en gewicht ≥ 50 kg bij screening.
7. Niet-roker en mag binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening geen nicotinehoudende producten hebben gebruikt.
8. ECG-bevindingen bij screening binnen het normale bereik, tenzij deze door de PI of aangewezen persoon als niet klinisch significant worden beschouwd.

9. Mannen moeten minimaal 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel chirurgisch steriel worden gevasectomiseerd, OF als ze niet chirurgisch steriel zijn EN seksuele relaties aangaan met een WOCBP, moet hun vrouwelijke partner aan 1 van de volgende criteria voldoen:

   1. Chirurgisch steriel (bijv. bilaterale occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinden van de eileiders) of postmenopauzaal.
   2. Ga ermee akkoord aanvaardbare, zeer effectieve anticonceptie met dubbele barrière te gebruiken vanaf de screening tot de voltooiing van het onderzoek, inclusief de follow-upperiode. Aanvaardbare, zeer effectieve anticonceptie met dubbele barrière wordt gedefinieerd als het voldoen aan 1 van de volgende criteria:

   i. Gelijktijdig gebruik van hormonale anticonceptiva (implantaat, injectie, pillen, vaginale ringen en huidpleisters) en er moet akkoord worden gegaan met het gebruik van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel gedurende het hele onderzoek, en condoom voor de mannelijke deelnemer.

   ii. Gelijktijdig gebruik van een spiraaltje (IUD) of een spiraaltje (IUS) (Mirena of Kyleena) en condoom voor de mannelijke deelnemer.

   iii. Gelijktijdig gebruik van een pessarium of pessarium en een mannelijk condoom voor de mannelijke deelnemer.

   Let op: Mannen met partners van hetzelfde geslacht (onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap) of die zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap zijn niet verplicht anticonceptie te gebruiken wanneer dit hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl is. Opmerking: Mannen moeten bereid zijn om vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel geen sperma te doneren tot ten minste 90 dagen na voltooiing van het onderzoek.

10. In staat en bereid om te voldoen aan studieprocedures, studiebeperkingen en bezoeken aan de studielocatie.
11. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en vóór aanvang van eventuele onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. WOCBP of een vrouw die zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens het onderzoek.
2. Gemiddelde DBP in zit > 110 mmHg bij screening (door oscillometrische AOBP-meting) zonder hypertensieve medicatie.

3. Geschiedenis van secundaire hypertensie, inclusief, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

   1. Renovasculaire hypertensie (unilaterale of bilaterale nierarteriestenose).
   2. Coarctatie van de aorta.
   3. Primair hyperaldosteronisme.
   4. Ziekte van Cushing, feochromocytoom.
   5. Polycystische nierziekte.
   6. Door geneesmiddelen geïnduceerde hypertensie.

4. Een van de volgende:

   1. Posturale tachycardie (dwz > 30 bpm bij staan).
   2. Orthostatische hypotensie (dat wil zeggen een daling van de SBP van ≥ 20 mmHg of DBP van ≥ 10 mmHg binnen 1 minuut na het opstaan ​​vanuit rugligging).
   3. Geschiedenis van hypotensie.
   4. De armomtrek komt niet overeen met de maat van een bloeddrukmanchet. Let op: Indien van toepassing moet een deelnemer vanaf ≥ 3 weken voorafgaand aan de screening gestopt zijn met het toedienen van monotherapie of duale therapie voor hypertensie.

   Opmerking: De relevante Australische productinformatie moet worden beoordeeld door de PI of een aangewezen persoon om de juiste wash-outperiode voor een voorgeschreven medicijn te bepalen.

   Let op: Stopzetting van voorgeschreven medicatie (bijvoorbeeld monotherapie of duale therapie voor hypertensie) door de deelnemer moet plaatsvinden met toestemming van de medische professional van de deelnemer, bijvoorbeeld een huisarts of specialist.

5. Gediagnosticeerd met diabetes mellitus.
6. Neemt deel aan een gelijktijdig experimenteel therapieonderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel of medisch hulpmiddel.

7. Een van de volgende:

   1. Heeft experimentele therapie met een klein molecuul ontvangen binnen 30 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of 5 halfwaardetijden van de experimentele therapie met kleine moleculen (welke van de twee het langst is). Opmerking: Experimentele therapie met een klein molecuul verwijst naar elke verbinding met een klein molecuul (bijv. Lipitor, Benadryl) die in een klinische proef wordt onderzocht.

   2. Heeft experimentele therapie met een groot molecuul ontvangen binnen 90 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of binnen 5 halfwaardetijden van de experimentele therapie met het grote molecuul (welke van de twee het langst is).

      Opmerking: Experimentele therapie met een groot molecuul verwijst naar een groot molecuul (bijvoorbeeld monoklonale antilichamen, peptiden) dat wordt onderzocht in een klinische proef.

   3. Heeft experimentele therapie met antisense-oligonucleotiden of siRNA ontvangen binnen 12 maanden na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is).
   4. Heeft deelgenomen aan meer dan 4 experimentele therapiestudies met een experimentele therapie of medisch hulpmiddel binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
   5. Heeft een immuunonderdrukkend medicijn gekregen (inclusief experimentele therapieën als onderdeel van een klinische studie) binnen 4 maanden na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee langer is.
8. Bewijs of voorgeschiedenis van een klinisch significante immunologische, hematologische, renale, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, musculoskeletale, hepatische, psychiatrische, neurologische, allergische ziekte (inclusief klinisch significante of meervoudige geneesmiddelallergieën), chirurgische aandoeningen of enige aandoening die, bij de mening van de PI, die de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou brengen, volledige deelname aan het onderzoek zou verhinderen of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar zou brengen.
9. Voorgeschiedenis van allergische reactie op een oligonucleotide, GalNAc-bevattende medicatie, of het onderzoeksgeneesmiddel of de bestanddelen ervan.
10. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een aandoening die gepaard gaat met significante immunosuppressie.
11. Voorgeschiedenis van levensbedreigende infectie (bijv. meningitis).

12. Geschiedenis van maligniteit, behalve het volgende:

    1. Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat meer dan 2 jaar vóór de screening is weggesneden.
    2. Kanker die al meer dan 5 jaar vóór de screening is verdwenen of in remissie is geweest.
13. Voorgeschiedenis van porfyrie, myopathie, hartklepreparatie, implantatie van een hartapparaat of een actieve leverziekte (waaronder steatotische hepatitis en fibrose).
14. Heeft binnen 4 weken na dag -1 een chirurgische ingreep ondergaan, of plant een electieve operatie totdat het angiotensinogeenniveau is teruggekeerd naar >50% van het uitgangsniveau van vóór de dosis, of tot ten minste dag 365, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

15. Instabiele/onderliggende hart- en vaatziekten gedefinieerd als:

    1. Elke voorgeschiedenis van congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III-IV).
    2. Elke voorgeschiedenis van een eerder myocardinfarct, coronaire revascularisatie, onstabiele of stabiele angina pectoris ˂ 6 maanden voorafgaand aan de screening.
    3. Elke hemodynamisch onstabiele atriale of ventriculaire aritmieën.
    4. Significante ongecorrigeerde hartklepziekte.
    5. Voorgeschiedenis van een beroerte of TIA < 6 maanden voorafgaand aan de screening.
16. Een hartklepreparatie, implantatie van een hartapparaat en/of een ziekenhuisopname wegens hartfalen binnen 3 maanden na screening.

17. Een van de volgende:

    1. Een persoonlijke of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, Torsades de Pointes of andere complexe ventriculaire aritmieën, of familiegeschiedenis van plotselinge dood.
    2. Geschiedenis van, of huidige, klinisch significante aritmieën zoals beoordeeld door de PI, waaronder ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, atriale fibrillatie, sinusknoopdisfunctie of klinisch significant hartblok. Deelnemers met lichte vormen van ectopie (bijvoorbeeld premature atriale contracties) worden niet noodzakelijkerwijs uitgesloten.
    3. Abnormale ECG-bevindingen bij screening die door de PI of aangewezen persoon als klinisch significant worden beschouwd.

18. Een van de volgende:

    1. Bewijs van ernstige infectie met het acute respiratoire syndroom-gerelateerde coronavirus-2 (SARS-CoV-2) bij screening. Tijdens het onderzoek kan een deelnemer met een infectie, ter beoordeling van de PI, het onderzoek voortzetten.
    2. Orale temperatuur > 38 °C op dag 1.
    3. Heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de screening koorts (lichaamstemperatuur > 38°C) of symptomatische virale of bacteriële infectie gehad.
    4. Heeft binnen 4 weken na dag -1 een ziekte ervaren die door de PI als klinisch significant wordt beschouwd.

    Heeft binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening een infectie gehad waarvoor parenterale antibiotica nodig waren.

19. Vaccinatie met een levend vaccin (bijv. BMR, rotavirus) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Let op: Andere uitsluitingen met betrekking tot vaccinatie zullen naar goeddunken van PI gebeuren, in overleg met de sponsor.

20. Aspartaataminotransferase-, alanineaminotransferase-, alkalische fosfatase-, gamma-glutamyltransferase- en/of bilirubinewaarden (totaal, direct, indirect) > 1,5 × bovengrens van normaal bij screening. Bilirubinespiegels boven > 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde zijn acceptabel, als ze consistent zijn met het Gilbert-syndroom, naar goeddunken van de PI. Herhaalde tests bij screening zijn acceptabel voor waarden die buiten het bereik vallen, na goedkeuring door de PI of aangewezen persoon.
21. Positieve test op HIV-antilichaam, hepatitis C-virusantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen.
22. Alle klinisch significante laboratoriumwaarden (gebaseerd op normaal laboratoriumbereik) naar de mening van de onderzoeker. Herhaalde tests bij screening zijn acceptabel voor waarden die buiten het bereik vallen, na goedkeuring door de PI of aangewezen persoon.
23. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van < 60 ml/min/1,73m2 (met behulp van de MDRD-formule).
24. Bloeddonatie > 500 ml, aanzienlijk bloedverlies (dwz > 500 ml) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, en/of ontvangst van een bloedtransfusie binnen 1 jaar na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
25. Plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

26. Een van de volgende:

    1. OTC-medicatie, kruidengeneesmiddelen, supplementen, vitamines of andere stoffen vanaf 7 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens de studie zonder voorafgaande goedkeuring van de PI en CRO Medische monitor (met uitzondering van paracetamolgebruik [maximaal 2 g per dag ] voor de behandeling van analgesie, gebruik van ibuprofen vanaf dag 29 en gebruik van nasale decongestiva vanaf dag 29 [bijv. fenylefrinehydrochloride, pseudo-efedrine, naphazoline hydrochloride]).
    2. Niet bereid om zich tijdens de duur van de studie te onthouden van verboden medicatie.
27. Gebruik van bètablokkers binnen 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of verwacht gebruik van bètablokkers tijdens de onderzoeksperiode.
28. Verwacht gebruik van sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) of vardenafil (Levitra®) tijdens de onderzoeksperiode.
29. Verwacht gebruik van organische nitraatpreparaten (bijv. nitroglycerine, isosorbidemononitraat, isosorbidedinitraat, pentaerythritol) tijdens de onderzoeksperiode.
30. Positieve urinedrugsscreening of alcoholademtest op screening of dag -1.
31. Geschiedenis van middelenmisbruik of -afhankelijkheid of geschiedenis van illegaal drugsgebruik in de afgelopen 1 jaar (volgens eigen verklaring).

32. Een van de volgende:

    1. Regelmatige alcoholconsumptie gedefinieerd als > 14 standaardeenheden per week voor vrouwen en > 21 standaardeenheden per week voor mannen (waarbij 1 standaardeenheid = 360 ml bier, 30 ml 40% sterke drank of een glas wijn van 150 ml) of > 4 standaardeenheden op een enkele dag.
    2. Niet bereid om zich te onthouden van alcohol vanaf 48 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel totdat de deelnemer uitcheckt bij de CRU.

33. Een van de volgende:

    1. Niet bereid om zich te onthouden van cafeïne (bijvoorbeeld koffie, thee, cafeïnehoudende frisdranken en cola's) vanaf 48 uur voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en op elk moment tijdens de verblijfsduur op de CRU.
    2. Niet bereid om de inname van cafeïnehoudende dranken te beperken tot < 5 kopjes/dag vanaf het moment van ontslag uit de CRU totdat het angiotensinogeenniveau is teruggekeerd naar > 50% van het basisniveau van vóór de dosis of tot ten minste dag 365, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
    3. Niet bereid om zich op enig moment te onthouden van xanthine-bevattende producten (bijvoorbeeld chocolade) terwijl u bij de CRU woont.
34. Niet bereid zich te onthouden van zware lichamelijke inspanning (inclusief gewichtheffen) gedurende 96 uur voorafgaand aan elke bloedafname voor klinische laboratoriumtests.

35. Werkt (of is van plan te gaan werken) in ploegendienst vanaf Screening totdat het angiotensinogeenniveau is teruggekeerd naar > 50% van het uitgangsniveau vóór de dosis, of tot ten minste dag 365, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Een ploegenarbeider wordt gedefinieerd als een persoon die werkzaam is op tijdstippen die binnen een van de volgende perioden vallen (Australian Government Fair Work Ombudsman):

    1. Een nachtdienst (begint om of na 15.00 uur en vóór 23.00 uur).
    2. Een vroege ochtenddienst (beginnend om 23.00 uur of vóór 04.30 uur).
    3. Een ochtenddienst (begint om of na 4.30 uur en vóór 6.30 uur).
36. Tatoeages, littekens of moedervlekken op de buik, bovenarmen of bovenbenen die naar de mening van PI (of aangewezen persoon) de beoordeling van reacties op de injectieplaats zouden kunnen beïnvloeden.
37. Alles waarvan de PI van mening is dat het de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou brengen, volledige deelname aan het onderzoek zou verhinderen of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar zou brengen.