En undersøgelse til evaluering af ART101 hos raske voksne deltagere og voksne deltagere med hypertension

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde (undtagen kvinder i den fødedygtige alder [WOCBP]) i alderen 18 til 65 år (inklusive på tidspunktet for informeret samtykke).
2. Hypertensiv, men ellers i god generel sundhed, uden klinisk signifikant sygehistorie og har ingen klinisk signifikante abnormiteter ved fysisk undersøgelse ved screening og/eller før den første administration af undersøgelseslægemidlet efter PI's skøn.

3. En af følgende:

   1. Drug naiv.
   2. Har tidligere modtaget monoterapi eller dobbeltterapi for hypertension, men er ophørt med medicin(er) under tilsyn af deltagerens læge, f.eks. praktiserende læge eller specialist.

   Bemærk: Hvis det er relevant, skal en deltager have ophørt med at administrere behandling for hypertension fra ≥ 3 uger før screening.

4. Gennemsnitlig siddende SBP > 130 mmHg og ≤ 159 mmHg i henhold til USA-retningslinjer ved screening (ved oscillometrisk AOBP-måling).

   Bemærk: Hvis PI (eller udpeget) mener, at screeningsoscillometriske AOBP-målingen er falsk forhøjet, kan oscillometrisk AOBP gentestes én gang under screeningen.

5. Gennemsnitlig SBP > 130 mmHg og ≤ 159 mmHg fra BP-målingerne i dagtimerne og en gennemsnitlig SBP på ≥ 110 mg Hg ved baseline i henhold til USA-retningslinjer (vurderet ved 24-timers ABPM i screeningsperioden) uden hypertensiv medicin.

   Bemærk: Hvis PI'en (eller den udpegede) er informeret om, at 24-timers ABPM ikke har bestået kvalitetskontrollen, kan 24-timers ABPM gentages én gang i løbet af screeningsperioden.

6. BMI mellem ≥ 18,0 og ≤ 35,0 kg/m2 ved screening og vægt ≥ 50 kg ved screening.
7. Ikke-ryger og må ikke have brugt nikotinholdige produkter inden for 6 måneder før screening.
8. EKG-fund ved screening inden for normalområdet, medmindre det vurderes som ikke klinisk signifikant af PI eller udpeget.

9. Mænd skal være kirurgisk sterile vasektomiseret, siden mindst 6 måneder før første undersøgelseslægemiddeladministration, ELLER hvis de ikke er kirurgisk sterile OG vil deltage i seksuelle forhold med en WOCBP, skal hans kvindelige partner opfylde 1 af følgende kriterier:

   1. Kirurgisk steril (f.eks. bilateral tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering) eller postmenopausal.
   2. Accepter at bruge acceptabel, højeffektiv prævention med dobbeltbarriere fra screening til undersøgelsens afslutning, inklusive opfølgningsperioden. Acceptabel, yderst effektiv dobbeltbarriere prævention er defineret som opfyldelse af 1 af følgende kriterier:

   jeg. Samtidig brug af hormonelle præventionsmidler (implantat, injektion, piller, vaginale ringe og hudplastre) og skal acceptere at bruge det samme hormonelle præventionsmiddel under hele undersøgelsen, og kondom til den mandlige deltager.

   ii. Samtidig brug af Intrauterine Device (IUD) eller Intrauterine System (IUS) (Mirena eller Kyleena) og kondom til den mandlige deltager.

   iii. Samtidig brug af mellemgulv eller cervikal hætte og mandligt kondom til den mandlige deltager.

   Bemærk: Mænd med partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje) eller er afholdende fra heteroseksuelt samleje er ikke forpligtet til at bruge prævention, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil. Bemærk: Mænd skal være villige til ikke at donere sæd fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet før mindst 90 dage efter undersøgelsens afslutning.

10. I stand til og villig til at overholde undersøgelsesprocedurer, undersøgelsesrestriktioner og besøg på undersøgelsesstedet.
11. Er i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke, efter at undersøgelsens art er blevet forklaret og forud for påbegyndelsen af ​​eventuelle undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. WOCBP eller kvinde, der er gravid, ammer eller planlægger at blive gravid under undersøgelsen.
2. Gennemsnitlig siddende DBP > 110 mmHg ved screening (ved oscillometrisk AOBP-måling) uden hypertensiv medicin.

3. Anamnese med sekundær hypertension inklusive, men ikke begrænset til, et af følgende:

   1. Renovaskulær hypertension (ensidig eller bilateral nyrearteriestenose).
   2. Koarktation af aorta.
   3. Primær hyperaldosteronisme.
   4. Cushings sygdom, fæokromocytom.
   5. Polycystisk nyresygdom.
   6. Lægemiddelinduceret hypertension.

4. Enhver af følgende:

   1. Postural takykardi (dvs. > 30 slag/min ved stående).
   2. Ortostatisk hypotension (dvs. et fald i SBP på ≥ 20 mmHg eller DBP på ≥ 10 mmHg inden for 1 minut efter at have stået op fra liggende stilling).
   3. Historie om hypotension.
   4. Armomkredsen stemmer ikke overens med nogen blodtryksmanchetstørrelse. Bemærk: Hvis det er relevant, skal en deltager være ophørt med at administrere monoterapi eller dobbeltterapi for hypertension fra ≥ 3 uger før screening.

   Bemærk: Den relevante australske produktinformation bør gennemgås af PI eller den udpegede for at bestemme den passende udvaskningsperiode for en receptpligtig medicin.

   Bemærk: Deltagerens ophør af receptpligtig medicin (f.eks. monoterapi eller dobbeltterapi mod hypertension) skal ske med tilladelse fra deltagerens læge, f.eks. praktiserende læge eller specialist.

5. Diagnosticeret med diabetes mellitus.
6. Deltager i en samtidig eksperimentel terapiundersøgelse med et undersøgelseslægemiddel eller medicinsk udstyr.

7. Enhver af følgende:

   1. Har modtaget eksperimentel terapi med et lille molekyle inden for 30 dage efter den første administration af undersøgelseslægemidlet eller 5 halveringstider af den lille molekyle eksperimentel terapi (alt efter hvad der er længst). Bemærk: Eksperimentel terapi med et lille molekyle refererer til enhver forbindelse med små molekyler (f.eks. Lipitor, Benadryl), der undersøges i et klinisk forsøg.

   2. Har modtaget eksperimentel terapi med et stort molekyle inden for 90 dage efter den første administration af undersøgelseslægemidlet eller 5 halveringstider af den eksperimentelle terapi med stort molekyle (alt efter hvad der er længst).

      Bemærk: Eksperimentel terapi med et stort molekyle refererer til et stort molekyle (f.eks. monoklonale antistoffer, peptider) under undersøgelse i et klinisk forsøg.

   3. Har modtaget eksperimentel behandling med antisense-oligonukleotider eller siRNA inden for 12 måneder efter den første administration af studielægemidlet eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst).
   4. Har deltaget i mere end 4 eksperimentelle terapistudier med en eksperimentel terapi eller medicinsk udstyr inden for 1 år før første administration af undersøgelseslægemidlet.
   5. Har modtaget et immunsupprimerende lægemiddel (herunder eksperimentelle terapier som en del af en klinisk undersøgelse) inden for 4 måneder efter den første administration af forsøgslægemidlet eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.
8. Evidens for eller historie om enhver klinisk signifikant immunologisk, hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, muskuloskeletal, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk, allergisk sygdom (herunder klinisk signifikante eller multiple lægemiddelallergier), kirurgiske tilstande eller enhver tilstand, der i udtalelse fra PI, der ville bringe deltagerens sikkerhed i fare, forhindre fuldstændig deltagelse i undersøgelsen, eller kompromitterende fortolkning af undersøgelsesdata.
9. Anamnese med allergisk reaktion på et oligonukleotid, GalNAc-holdig medicin eller undersøgelseslægemidlet eller dets bestanddele.
10. Anamnese eller tilstedeværelse af en tilstand forbundet med betydelig immunsuppression.
11. Anamnese med livstruende infektion (f.eks. meningitis).

12. Malignitetshistorie, bortset fra følgende:

    1. Basal- eller pladecellekarcinom i huden udskåret mere end 2 år før screening.
    2. Kræft, der er løst eller har været i remission i mere end 5 år før screening.
13. Anamnese med porfyri, myopati, reparation af hjerteklap, implantation af hjerteanordning eller en aktiv leversygdom (herunder steatotisk hepatitis og fibrose).
14. Har gennemgået kirurgiske procedurer inden for 4 uger efter dag -1, eller planlægger elektiv kirurgi, indtil angiotensinogenniveauet er vendt tilbage til >50 % før dosis basislinjeniveau eller indtil mindst dag 365, alt efter hvad der kommer først.

15. Ustabil/underliggende kardiovaskulær sygdom defineret som:

    1. Enhver historie med kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III-IV).
    2. Enhver anamnese med tidligere myokardieinfarkt, koronar revaskularisering, ustabil eller stabil angina pectoris ˂ 6 måneder før screening.
    3. Enhver hæmodynamisk ustabil atriel eller ventrikulær arytmi.
    4. Betydelig ukorrigeret hjerteklapsygdom.
    5. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald < 6 måneder før screening.
16. En hjerteklapreparation, implantation af hjerteanordning og/eller en hospitalsindlæggelse for hjertesvigt inden for 3 måneder efter screening.

17. Enhver af følgende:

    1. En personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom, Torsades de Pointes eller andre komplekse ventrikulære arytmier, eller familiehistorie med pludselig død.
    2. Anamnese med eller aktuelle, klinisk signifikante arytmier som bedømt af PI, herunder ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering, atrieflimren, sinusknudedysfunktion eller klinisk signifikant hjerteblok. Deltagere med mindre former for ektopi (f.eks. for tidlige atrielle kontraktioner) er ikke nødvendigvis udelukket.
    3. Unormale EKG-fund ved screening, som af PI eller udpeget anses for at være klinisk signifikante.

18. Enhver af følgende:

    1. Bevis for alvorlig akut respiratorisk syndrom-relateret coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infektion ved screening. Under undersøgelsen kan en deltager med en infektion fortsætte undersøgelsen efter PI'ens skøn.
    2. Oral temperatur > 38 °C på dag-1.
    3. Har oplevet feber (kropstemperatur > 38°C) eller symptomatisk viral eller bakteriel infektion inden for 2 uger før screening.
    4. Har oplevet nogen sygdom inden for 4 uger efter dag -1, som af PI vurderes til at være klinisk signifikant.

    Har oplevet infektion inden for 3 måneder før screening, der krævede parenterale antibiotika.

19. Vaccination med en levende vaccine (f.eks. MFR, rotavirus) inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet.

    Bemærk: Andre undtagelser vedrørende vaccination vil være efter PI's skøn i samråd med sponsoren.

20. Aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, alkalisk fosfatase, gamma-glutamyltransferase og/eller bilirubin (total, direkte, indirekte) værdier > 1,5 × øvre normalgrænse ved screening. Bilirubinniveauer over > 1,5 x øvre normalgrænse vil være acceptable, hvis de er i overensstemmelse med Gilberts syndrom, ifølge PI's skøn. Gentagen test ved screening er acceptabel for værdier uden for området efter godkendelse af PI eller den udpegede.
21. Positiv test for HIV antistof, hepatitis C virus antistof, hepatitis B overflade antigen.
22. Eventuelle klinisk signifikante laboratorieværdier (baseret på laboratoriets normalområde) efter investigatorens mening. Gentagen test ved screening er acceptabel for værdier uden for området efter godkendelse af PI eller den udpegede.
23. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på < 60 ml/min/1,73 m2 (ved hjælp af MDRD-formlen).
24. Bloddonation > 500 mL, betydeligt blodtab (dvs. > 500 mL) inden for 3 måneder før den første undersøgelseslægemiddeladministration og/eller modtagelse af en blodtransfusion inden for 1 år efter første undersøgelseslægemiddeladministration.
25. Plasmadonation inden for 7 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet.

26. Enhver af følgende:

    1. OTC-medicin, naturlægemidler, kosttilskud, vitaminer eller andre stoffer fra 7 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet og under studiet uden forudgående godkendelse af PI og CRO Medical-monitoren (med undtagelse af paracetamolbrug [maks. 2 g dagligt) ] til behandling af analgesi, brug af ibuprofen fra dag 29 og brug af nasal dekongestativ brug fra dag 29 [f.eks. phenylephrin hydrochloride, pseudoephedrin, naphazolinhydrochlorid]).
    2. Uvillig til at afstå fra forbudt medicin i undersøgelsens varighed.
27. Brug af ß-blokkere inden for 30 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet, eller forventet brug af ß-blokkere i undersøgelsesperioden.
28. Forventet brug af sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) eller vardenafil (Levitra®) i løbet af undersøgelsesperioden.
29. Forventet brug af organiske nitratpræparater (f.eks. nitroglycerin, isosorbidmononitrat, isosorbiddinitrat, pentaerythritol) i løbet af undersøgelsesperioden.
30. Positiv urinmedicinsk screening eller alkoholudåndingstest ved screening eller dag -1.
31. Historie om stofmisbrug eller afhængighed eller historie med ulovligt stofbrug i løbet af det sidste 1 år (ved egenerklæring).

32. Enhver af følgende:

    1. Regelmæssigt alkoholforbrug defineret som > 14 standardenheder om ugen for kvinder og > 21 standardenheder om ugen for mænd (hvor 1 standardenhed = 360 ml øl, 30 ml 40 % spiritus eller et 150 ml glas vin) eller > 4 standardenheder på hver enkelt dag.
    2. Uvillig til at afholde sig fra alkohol begyndende 48 timer før den første administration af studielægemidlet indtil deltagerens udtjekning fra CRU'en.

33. Enhver af følgende:

    1. Uvillig til at afholde sig fra koffein (f.eks. kaffe, te, koffeinholdige sodavand og cola) begyndende 48 timer før administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet og på et hvilket som helst tidspunkt, mens de er hjemmehørende på CRU.
    2. Uvillig til at begrænse indtaget af koffeindrikke til < 5 kopper/dag fra tidspunktet for CRU-udledning, indtil angiotensinogen-niveauet er vendt tilbage til > 50 % før-dosis Baseline-niveau eller indtil mindst dag 365, alt efter hvad der kommer først.
    3. Uvillig til at afholde sig fra xanthinholdige produkter (f.eks. chokolade) på noget tidspunkt, mens de er hjemmehørende i CRU'en.
34. Uvillig til at afholde sig fra anstrengende træning (inklusive vægtløftning) i 96 timer før hver blodprøvetagning til kliniske laboratorieundersøgelser.

35. Ansat (eller påtænker at blive ansat) som skifteholdsarbejder fra screening, indtil angiotensinogenniveauet er vendt tilbage til > 50 % før dosis baseline niveau eller indtil mindst dag 365, alt efter hvad der kommer først. En skifteholdsarbejder er defineret som en person, der er ansat på tidspunkter, der falder inden for en af ​​følgende perioder (Australian Government Fair Work Ombudsman):

    1. En nattevagt (begyndende kl. 15.00 eller efter kl. 15.00 og før kl. 23.00).
    2. En tidlig morgenvagt (begynder kl. 23.00 eller efter kl. 23.00 og før kl. 04.30).
    3. En morgenvagt (begyndende kl. 4.30 eller før kl. 6.30).
36. Tatoveringer, ar eller modermærker på maven, overarmene eller de øvre lår, som ville påvirke vurderingen af ​​reaktioner på injektionsstedet efter PI'ers (eller den udpegede) vurdering.
37. Alt, hvad PI mener, vil bringe deltagerens sikkerhed i fare, forhindre fuldstændig deltagelse i undersøgelsen eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.