Un estudio para evaluar ART101 en participantes adultos sanos y participantes adultos con hipertensión

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer (excluidas las mujeres en edad fértil [WOCBP]) de 18 a 65 años (inclusive en el momento del consentimiento informado).
2. Hipertenso pero por lo demás con buen estado de salud general, sin antecedentes médicos clínicamente significativos y sin anomalías clínicamente significativas en el examen físico en la selección y/o antes de la primera administración del fármaco del estudio a criterio del IP.

3. Cualquiera de los siguientes:

   1. Ingenuo con las drogas.
   2. Ha recibido previamente monoterapia o terapia dual para la hipertensión pero ha suspendido los medicamentos bajo la supervisión del profesional médico del participante, por ejemplo, médico general o especialista.

   Nota: Cuando corresponda, el participante debe haber dejado de administrar terapia para la hipertensión desde ≥ 3 semanas antes de la selección.

4. PAS media en posición sentada > 130 mmHg y ≤ 159 mmHg según las pautas de EE. UU. en la selección (mediante medición oscilométrica de AOBP).

   Nota: Si el IP (o su designado) considera que la medición de la AOBP oscilométrica de detección está falsamente elevada, la AOBP oscilométrica se puede volver a probar una vez durante la detección.

5. PAS media> 130 mmHg y ≤ 159 mmHg a partir de las mediciones de PA durante el día y una PAS media nocturna ≥ 110 mg Hg al inicio según las pautas de EE. UU. (evaluadas mediante MAPA de 24 horas durante el período de selección) sin medicación hipertensiva.

   Nota: Cuando se informa al IP (o su designado) que la MAPA de 24 horas no pasó el control de calidad, la MAPA de 24 horas se puede repetir una vez durante el Período de selección.

6. IMC entre ≥ 18,0 y ≤ 35,0 kg/m2 en la selección y peso ≥ 50 kg en la selección.
7. No fumador y no debe haber usado ningún producto que contenga nicotina dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación.
8. Los hallazgos del ECG en la selección se encuentran dentro del rango normal, a menos que el IP o su designado no lo consideren clínicamente significativo.

9. Los hombres deben haber sido vasectomizados quirúrgicamente estérilmente desde al menos 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio, O si no son quirúrgicamente estériles Y tendrán relaciones sexuales con un WOCBP, su pareja femenina debe cumplir 1 de los siguientes criterios:

   1. Quirúrgicamente estéril (p. ej., oclusión de trompas bilateral, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral) o posmenopáusica.
   2. Acepte utilizar un método anticonceptivo de doble barrera aceptable y altamente eficaz desde la selección hasta la finalización del estudio, incluido el período de seguimiento. La anticoncepción de doble barrera aceptable y altamente eficaz se define como el cumplimiento de uno de los siguientes criterios:

   i. Uso simultáneo de anticonceptivos hormonales (implante, inyección, píldoras, anillos vaginales y parches cutáneos) y debe aceptar utilizar el mismo anticonceptivo hormonal durante todo el estudio, y condón para el participante masculino.

   ii. Uso simultáneo de Dispositivo Intrauterino (DIU) o Sistema Intrauterino (SIU) (Mirena o Kyleena) y condón para el participante masculino.

   III. Uso simultáneo de diafragma o capuchón cervical y condón masculino para el participante masculino.

   Nota: Los hombres con parejas del mismo sexo (abstinencia de relaciones sexuales pene-vaginales) o que se abstienen de relaciones heterosexuales no están obligados a utilizar anticonceptivos cuando este sea su estilo de vida preferido y habitual. Nota: Los hombres deben estar dispuestos a no donar esperma desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta al menos 90 días después de la finalización del estudio.

10. Capaz y dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio, las restricciones del estudio y las visitas al sitio del estudio.
11. Capaz y dispuesto a brindar consentimiento informado por escrito después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes del comienzo de cualquier procedimiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. WOCBP o mujer que esté embarazada, amamantando o planea quedar embarazada durante el estudio.
2. PAD media sentado> 110 mmHg en el momento de la selección (mediante medición oscilométrica de la AOBP) sin medicación hipertensiva.

3. Historial de hipertensión secundaria que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

   1. Hipertensión renovascular (estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral).
   2. Coartación de la aorta.
   3. Hiperaldosteronismo primario.
   4. Enfermedad de Cushing, feocromocitoma.
   5. Poliquistosis renal.
   6. Hipertensión inducida por fármacos.

4. Cualquiera de los siguientes:

   1. Taquicardia postural (es decir, > 30 lpm al ponerse de pie).
   2. Hipotensión ortostática (es decir, una caída de la PAS de ≥ 20 mmHg o de la PAD de ≥ 10 mmHg dentro de 1 minuto después de levantarse desde una posición supina).
   3. Historia de hipotensión.
   4. La circunferencia del brazo no se alinea con ningún tamaño de manguito de presión arterial. Nota: Cuando corresponda, el participante debe haber dejado de administrar monoterapia o terapia dual para la hipertensión desde ≥ 3 semanas antes de la selección.

   Nota: El IP o la persona designada debe revisar la información del producto australiano relevante para determinar el período de lavado apropiado para un medicamento recetado.

   Nota: El cese de los medicamentos recetados (p. ej., monoterapia o terapia dual para la hipertensión) por parte del participante debe ocurrir con la aprobación del profesional médico del participante, p. ej., médico general o especialista.

5. Diagnosticado con diabetes mellitus.
6. Está participando en un estudio de terapia experimental concurrente con un fármaco del estudio o dispositivo médico.

7. Cualquiera de los siguientes:

   1. Ha recibido terapia experimental con una molécula pequeña dentro de los 30 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio o 5 vidas medias de la terapia experimental de molécula pequeña (lo que sea más largo). Nota: La terapia experimental con una molécula pequeña se refiere a cualquier compuesto de molécula pequeña (p. ej., Lipitor, Benadryl) que se esté investigando en un ensayo clínico.

   2. Ha recibido terapia experimental con una molécula grande dentro de los 90 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio o 5 vidas medias de la terapia experimental con molécula grande (lo que sea más largo).

      Nota: La terapia experimental con una molécula grande se refiere a una molécula grande (p. ej., anticuerpos monoclonales, péptidos) que se está investigando en un ensayo clínico.

   3. Ha recibido terapia experimental con oligonucleótidos antisentido o ARNip dentro de los 12 meses posteriores a la primera administración del fármaco del estudio o 5 vidas medias (lo que sea más largo).
   4. Ha participado en más de 4 estudios de terapia experimental con una terapia experimental o dispositivo médico dentro del año anterior a la primera administración del fármaco del estudio.
   5. Ha recibido algún fármaco inmunosupresor (incluidas terapias experimentales como parte de un estudio clínico) dentro de los 4 meses posteriores a la primera administración del fármaco del estudio o 5 vidas medias, lo que sea más largo.
8. Evidencia o antecedentes de cualquier enfermedad inmunológica, hematológica, renal, endocrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, musculoesquelética, hepática, psiquiátrica, neurológica, alérgica clínicamente significativa (incluidas alergias clínicamente significativas o a múltiples medicamentos), afecciones quirúrgicas o cualquier afección que, en la opinión del IP, que pondría en peligro la seguridad del participante, impediría la participación completa en el estudio o comprometería la interpretación de los datos del estudio.
9. Historial de reacción alérgica a un oligonucleótido, medicamento que contiene GalNAc o al fármaco del estudio o sus componentes.
10. Historia o presencia de una condición asociada con inmunosupresión significativa.
11. Historial de infección potencialmente mortal (p. ej., meningitis).

12. Historia de malignidad, excepto lo siguiente:

    1. Carcinoma de piel de células basales o escamosas extirpado más de 2 años antes de la selección.
    2. Cáncer que se haya resuelto o haya estado en remisión durante más de 5 años antes del cribado.
13. Antecedentes de porfiria, miopatía, reparación de válvulas cardíacas, implantación de dispositivos cardíacos o enfermedad hepática activa (incluidas hepatitis esteatósica y fibrosis).
14. Se ha sometido a procedimientos quirúrgicos dentro de las 4 semanas posteriores al día -1, o está planeando una cirugía electiva hasta que el nivel de angiotensinógeno haya regresado a> 50% del nivel inicial previo a la dosis o hasta al menos el día 365, lo que ocurra primero.

15. Enfermedad cardiovascular inestable/subyacente definida como:

    1. Cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Clase III-IV).
    2. Cualquier antecedente de infarto de miocardio previo, revascularización coronaria, angina de pecho inestable o estable ˂ 6 meses antes del cribado.
    3. Cualquier arritmia auricular o ventricular hemodinámicamente inestable.
    4. Valvulopatía cardiaca significativa no corregida.
    5. Historia de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio <6 meses antes del cribado.
16. Una reparación de válvula cardíaca, implantación de un dispositivo cardíaco y/o una hospitalización por insuficiencia cardíaca dentro de los 3 meses posteriores a la evaluación.

17. Cualquiera de los siguientes:

    1. Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo, Torsades de Pointes u otras arritmias ventriculares complejas, o antecedentes familiares de muerte súbita.
    2. Antecedentes de arritmias clínicamente significativas o actuales a juzgar por el IP, incluidas taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, fibrilación auricular, disfunción del nódulo sinusal o bloqueo cardíaco clínicamente significativo. Los participantes con formas menores de ectopia (p. ej., contracciones auriculares prematuras) no están necesariamente excluidos.
    3. Hallazgos anormales del ECG en la selección que el IP o su designado consideren clínicamente significativos.

18. Cualquiera de los siguientes:

    1. Evidencia de infección por coronavirus-2 (SARS-CoV-2) relacionada con el síndrome respiratorio agudo grave en el momento de la selección. Durante el estudio, un participante con una infección puede continuar el estudio a discreción del IP.
    2. Temperatura oral > 38 °C el día 1.
    3. Ha experimentado fiebre (temperatura corporal > 38 °C) o infección viral o bacteriana sintomática en las 2 semanas previas a la selección.
    4. Ha experimentado alguna enfermedad dentro de las 4 semanas posteriores al día -1 que el IP considere clínicamente significativa.

    Ha experimentado una infección dentro de los 3 meses anteriores a la selección que requirió antibióticos parenterales.

19. Vacunación con una vacuna viva (p. ej., MMR, rotavirus) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

    Nota: Otras exclusiones relacionadas con la vacunación quedarán a discreción de PI, en consulta con el Patrocinador.

20. Valores de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa y/o bilirrubina (total, directa, indirecta) > 1,5 × el límite superior normal en la selección. Se aceptarán niveles de bilirrubina superiores a > 1,5 x el límite superior de lo normal, si son consistentes con el síndrome de Gilbert, según el criterio del IP. Es aceptable repetir la prueba en la selección para valores fuera de rango luego de la aprobación del IP o la persona designada.
21. Prueba positiva para anticuerpos contra el VIH, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C y antígeno de superficie de la hepatitis B.
22. Cualquier valor de laboratorio clínicamente significativo (basado en el rango normal de laboratorio) en opinión del investigador. Es aceptable repetir la prueba en la selección para valores fuera de rango luego de la aprobación del IP o la persona designada.
23. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de < 60 ml/min/1,73 m2 (usando la fórmula MDRD).
24. Donación de sangre > 500 ml, pérdida de sangre significativa (es decir, > 500 ml) dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y/o recepción de una transfusión de sangre dentro de 1 año de la primera administración del fármaco del estudio.
25. Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

26. Cualquiera de los siguientes:

    1. Medicamentos de venta libre, remedios a base de hierbas, suplementos, vitaminas u otras sustancias desde 7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio y durante el curso del estudio sin la aprobación previa del monitor médico PI y CRO (con la excepción del uso de paracetamol [máximo 2 g diarios ] para el tratamiento de analgesia, uso de ibuprofeno a partir del día 29 y uso de descongestionante nasal a partir del día 29 [p. ej., clorhidrato de fenilefrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina]).
    2. No estar dispuesto a abstenerse de tomar medicamentos prohibidos durante la duración del estudio.
27. Uso de betabloqueantes dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o uso anticipado de un medicamento betabloqueante durante el período del estudio.
28. Uso previsto de sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) o vardenafil (Levitra®) durante el período del estudio.
29. Se prevé el uso de preparaciones de nitrato orgánico (p. ej., nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, pentaeritritol) durante el período de estudio.
30. Prueba de detección de drogas en orina o prueba de aliento con alcohol positiva en la selección o el día -1.
31. Historial de abuso o dependencia de sustancias o historial de uso de drogas ilícitas durante el último año (por autodeclaración).

32. Cualquiera de los siguientes:

    1. El consumo regular de alcohol se define como > 14 unidades estándar por semana para las mujeres y > 21 unidades estándar por semana para los hombres (donde 1 unidad estándar = 360 ml de cerveza, 30 ml de licor al 40 % o una copa de vino de 150 ml) o > 4 unidades estándar en un solo día.
    2. No estar dispuesto a abstenerse de consumir alcohol a partir de las 48 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio hasta la salida del participante de la CRU.

33. Cualquiera de los siguientes:

    1. No estar dispuesto a abstenerse de consumir cafeína (p. ej., café, té, refrescos y colas que contienen cafeína) a partir de las 48 horas anteriores a la administración del fármaco del estudio y en cualquier momento mientras esté domiciliado en la CRU.
    2. No estar dispuesto a limitar la ingesta de bebidas con cafeína a <5 tazas/día desde el momento del alta de CRU hasta que el nivel de angiotensinógeno haya regresado a> 50% del nivel inicial previo a la dosis o hasta al menos el día 365, lo que ocurra primero.
    3. No estar dispuesto a abstenerse de consumir productos que contengan xantina (por ejemplo, chocolate) en ningún momento mientras esté domiciliado en la CRU.
34. No estar dispuesto a abstenerse de realizar ejercicio extenuante (incluido el levantamiento de pesas) durante 96 horas antes de cada extracción de sangre para pruebas de laboratorio clínico.

35. Está empleado (o tiene la intención de trabajar) como trabajador por turnos desde la selección hasta que el nivel de angiotensinógeno haya regresado a > 50 % del nivel inicial previo a la dosis o hasta al menos el día 365, lo que ocurra primero. Un trabajador por turnos se define como una persona que está empleada en momentos comprendidos dentro de uno de los siguientes períodos (Defensor del Pueblo para el Trabajo Justo del Gobierno de Australia):

    1. Un turno de noche (que comienza a las 15 horas o después y antes de las 23 horas).
    2. Un turno de mañana temprano (que comienza a las 11 p. m. o después y antes de las 4.30 a. m.).
    3. Un turno de mañana (que comienza a las 4.30 horas o después y antes de las 6.30 horas).
36. Tatuajes, cicatrices o marcas de nacimiento en el abdomen, la parte superior de los brazos o la parte superior de los muslos que afectarían la evaluación de las reacciones en el lugar de la inyección en opinión del IP (o su designado).
37. Cualquier cosa que el IP considere que podría poner en peligro la seguridad del participante, impedir la participación completa en el estudio o comprometer la interpretación de los datos del estudio.