Studie k vyhodnocení ART101 u zdravých dospělých účastníků a dospělých účastníků s hypertenzí

Kritéria zahrnutí:

1. Muž nebo žena (kromě žen ve fertilním věku [WOCBP]) ve věku 18 až 65 let (včetně v době informovaného souhlasu).
2. Hypertenzní, ale jinak v dobrém celkovém zdravotním stavu, bez klinicky významné anamnézy a bez klinicky významných abnormalit při fyzikálním vyšetření při screeningu a/nebo před prvním podáním studovaného léku podle uvážení PI.

3. Jedna z následujících možností:

   1. Drogově naivní.
   2. Dříve podstoupil monoterapii nebo duální terapii hypertenze, ale přestal užívat léky pod dohledem odborného lékaře účastníka, např. praktického lékaře nebo specialisty.

   Poznámka: Je-li to možné, účastník musí přerušit podávání léčby hypertenze ≥ 3 týdny před screeningem.

4. Průměrný SBP vsedě > 130 mmHg a ≤ 159 mmHg podle směrnic USA při screeningu (oscilometrickým měřením AOBP).

   Poznámka: Pokud PI (nebo pověřená osoba) usoudí, že screeningové oscilometrické měření AOBP je falešně zvýšené, lze oscilometrické AOBP jednou během screeningu znovu otestovat.

5. Průměrný STK > 130 mmHg a ≤ 159 mmHg z denních měření TK a noční průměrný STK ≥ 110 mg Hg na výchozí hodnotě podle směrnic USA (hodnoceno pomocí 24hodinového ABPM během screeningového období) bez hypertenzní medikace.

   Poznámka: Pokud je PI (nebo pověřená osoba) informována, že 24hodinové ABPM selhalo při kontrole kvality, může být 24hodinové ABPM během období screeningu jednou zopakováno.

6. BMI mezi ≥ 18,0 a ≤ 35,0 kg/m2 při screeningu a hmotnost ≥ 50 kg při screeningu.
7. Nekuřák a nesmí používat žádné produkty obsahující nikotin během 6 měsíců před screeningem.
8. EKG nálezy při screeningu v normálním rozmezí, pokud to PI nebo pověřená osoba nepovažuje za klinicky významné.

9. Muži musí být chirurgicky sterilní vasektomií minimálně 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku, NEBO pokud nejsou chirurgicky sterilní A budou mít sexuální vztah s WOCBP, jeho partnerka musí splňovat 1 z následujících kritérií:

   1. Chirurgicky sterilní (např. bilaterální tubární okluze, hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace) nebo postmenopauzální.
   2. Souhlasíte s používáním přijatelné, vysoce účinné, dvoubariérové ​​antikoncepce od Screeningu až do ukončení studie, včetně Období sledování. Přijatelná, vysoce účinná antikoncepce s dvojitou bariérou je definována jako splňující 1 z následujících kritérií:

   i. Současné užívání hormonální antikoncepce (implantát, injekce, pilulky, vaginální kroužky a kožní náplasti) a musí souhlasit s používáním stejné hormonální antikoncepce po celou dobu studie a kondom pro mužského účastníka.

   ii. Současné použití nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) (Mirena nebo Kyleena) a kondomu pro mužského účastníka.

   iii. Současné použití bránice nebo cervikální čepice a mužského kondomu pro mužského účastníka.

   Poznámka: Muži s partnerkami stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku) nebo abstinující od heterosexuálního styku nemusí používat antikoncepci, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý způsob života. Poznámka: Muži musí být ochotni darovat sperma z první dávky studovaného léku alespoň 90 dní po dokončení studie.

10. Schopný a ochotný dodržovat studijní postupy, studijní omezení a návštěvy studijního místa.
11. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas poté, co byla vysvětlena povaha studie a před zahájením jakýchkoli studijních postupů.

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP nebo žena, která je těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět během studie.
2. Průměrný DBP vsedě > 110 mmHg při screeningu (oscilometrickým měřením AOBP) bez hypertenzní medikace.

3. Sekundární hypertenze v anamnéze včetně, ale bez omezení, některého z následujících:

   1. Renovaskulární hypertenze (jednostranná nebo oboustranná stenóza renální arterie).
   2. Koarktace aorty.
   3. Primární hyperaldosteronismus.
   4. Cushingova choroba, feochromocytom.
   5. Polycystické onemocnění ledvin.
   6. Hypertenze vyvolaná léky.

4. Kterákoli z následujících možností:

   1. Posturální tachykardie (tj. > 30 tepů za minutu při postavení).
   2. Ortostatická hypotenze (tj. pokles SBP o ≥ 20 mmHg nebo DBP o ≥ 10 mmHg během 1 minuty po vstávání z polohy na zádech).
   3. Hypotenze v anamnéze.
   4. Obvod paže se neshoduje s žádnou velikostí manžety na měření krevního tlaku. Poznámka: Je-li to vhodné, musí účastník ukončit podávání monoterapie nebo duální terapie hypertenze ≥ 3 týdny před screeningem.

   Poznámka: Relevantní australské informace o produktu by měly být přezkoumány PI nebo pověřenou osobou, aby bylo možné určit vhodnou vymývací periodu pro léky na předpis.

   Poznámka: Ukončení užívání léků na předpis (např. monoterapie nebo duální terapie hypertenze) účastníkem musí proběhnout se souhlasem odborného lékaře účastníka, např. praktického lékaře nebo specialisty.

5. Diagnostikován diabetes mellitus.
6. Účastní se souběžné experimentální terapeutické studie se studovaným lékem nebo zdravotnickým prostředkem.

7. Kterákoli z následujících možností:

   1. Absolvoval experimentální terapii s malou molekulou do 30 dnů od prvního podání studovaného léku nebo 5 poločasů experimentální terapie s malou molekulou (podle toho, co je delší). Poznámka: Experimentální terapie s malou molekulou se týká jakékoli sloučeniny s malou molekulou (např. Lipitor, Benadryl), která je zkoumána v klinické studii.

   2. Absolvoval experimentální terapii s velkou molekulou do 90 dnů od prvního podání studovaného léku nebo 5 poločasů experimentální terapie s velkou molekulou (podle toho, co je delší).

      Poznámka: Experimentální terapie s velkou molekulou se týká velké molekuly (např. monoklonálních protilátek, peptidů) zkoumané v klinické studii.

   3. Podstoupil experimentální terapii antisense oligonukleotidy nebo siRNA během 12 měsíců od prvního podání studovaného léku nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší).
   4. Účastnil se více než 4 studií experimentální terapie s experimentální terapií nebo zdravotnickým zařízením během 1 roku před prvním podáním studovaného léku.
   5. Dostal jakýkoli imunosupresivní lék (včetně experimentálních terapií v rámci klinické studie) během 4 měsíců od prvního podání studovaného léku nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
8. Důkaz nebo anamnéza jakéhokoli klinicky významného imunologického, hematologického, renálního, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, muskuloskeletálního, jaterního, psychiatrického, neurologického, alergického onemocnění (včetně klinicky významných nebo vícečetných alergií), chirurgických stavů nebo jakéhokoli stavu, který stanovisko PI, které by ohrozilo bezpečnost účastníka, zabránilo úplné účasti ve studii nebo ohrozilo interpretaci dat studie.
9. Anamnéza alergické reakce na oligonukleotid, lék obsahující GalNAc nebo studovaný lék nebo jeho složky.
10. Anamnéza nebo přítomnost stavu spojeného s významnou imunosupresí.
11. Život ohrožující infekce v anamnéze (např. meningitida).

12. Anamnéza malignity, kromě následujících:

    1. Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže vyříznutý více než 2 roky před screeningem.
    2. Rakovina, která byla vyřešena nebo byla v remisi déle než 5 let před screeningem.
13. Anamnéza porfyrie, myopatie, opravy srdeční chlopně, implantace srdečního zařízení nebo aktivního onemocnění jater (včetně steatotické hepatitidy a fibrózy).
14. Podstoupil chirurgický zákrok do 4 týdnů ode dne -1 nebo plánuje plánovaný chirurgický zákrok, dokud se hladina angiotenzinogenu nevrátí na > 50 % před podáním dávky nebo alespoň do 365. dne, podle toho, co nastane dříve.

15. Nestabilní / základní kardiovaskulární onemocnění definované jako:

    1. Jakákoli anamnéza městnavého srdečního selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III-IV).
    2. Jakákoli anamnéza předchozího infarktu myokardu, koronární revaskularizace, nestabilní nebo stabilní angina pectoris ˂ 6 měsíců před screeningem.
    3. Jakékoli hemodynamicky nestabilní síňové nebo ventrikulární arytmie.
    4. Významné nekorigované onemocnění srdečních chlopní.
    5. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky < 6 měsíců před screeningem.
16. Oprava srdeční chlopně, implantace srdečního zařízení a/nebo hospitalizace pro srdeční selhání do 3 měsíců od screeningu.

17. Kterákoli z následujících možností:

    1. Osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, Torsades de Pointes nebo jiných komplexních komorových arytmií nebo rodinná anamnéza náhlé smrti.
    2. Anamnéza nebo současné klinicky významné arytmie podle posouzení PI, včetně ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, fibrilace síní, dysfunkce sinusového uzlu nebo klinicky významného srdečního bloku. Účastníci s menšími formami ektopie (např. předčasné síňové kontrakce) nejsou nutně vyloučeni.
    3. Abnormální nálezy EKG při screeningu, které považuje PI nebo pověřená osoba za klinicky významné.

18. Kterákoli z následujících možností:

    1. Důkazy závažné infekce koronavirem-2 (SARS-CoV-2) související s akutním respiračním syndromem při screeningu. Během studie může účastník s infekcí pokračovat ve studii podle uvážení PI.
    2. Orální teplota > 38 °C 1. den.
    3. Během 2 týdnů před screeningem prodělal horečku (tělesná teplota > 38 °C) nebo symptomatickou virovou nebo bakteriální infekci.
    4. Prodělal jakékoli onemocnění do 4 týdnů ode dne -1, které PI považuje za klinicky významné.

    Během 3 měsíců před screeningem prodělal infekci, která vyžadovala parenterální antibiotika.

19. Očkování živou vakcínou (např. MMR, rotavirus) během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku.

    Poznámka: Další vyloučení týkající se očkování budou dle uvážení PI po konzultaci se sponzorem.

20. Hodnoty aspartátaminotransferázy, alaninaminotransferázy, alkalické fosfatázy, gama-glutamyltransferázy a/nebo bilirubinu (celkový, přímý, nepřímý) > 1,5 × horní hranice normálu při screeningu. Hladiny bilirubinu nad > 1,5 x horní hranice normálu budou přijatelné, pokud jsou v souladu s Gilbertovým syndromem, podle uvážení PI. Opakované testování při screeningu je přijatelné pro hodnoty mimo rozsah po schválení PI nebo pověřenou osobou.
21. Pozitivní test na protilátky HIV, protilátky proti viru hepatitidy C, povrchový antigen hepatitidy B.
22. Jakékoli klinicky významné laboratorní hodnoty (založené na laboratorním normálním rozmezí) podle názoru zkoušejícího. Opakované testování při screeningu je přijatelné pro hodnoty mimo rozsah po schválení PI nebo pověřenou osobou.
23. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (pomocí vzorce MDRD).
24. Darování krve > 500 ml, významná ztráta krve (tj. > 500 ml) během 3 měsíců před prvním podáním studovaného léčiva a/nebo přijetí krevní transfuze během 1 roku od prvního podání studovaného léčiva.
25. Darování plazmy do 7 dnů před prvním podáním studovaného léku.

26. Kterákoli z následujících možností:

    1. OTC léky, bylinné přípravky, doplňky, vitamíny nebo jiné látky od 7 dnů před prvním podáním studovaného léku a v průběhu studie bez předchozího schválení PI a CRO Medical monitorem (s výjimkou užívání paracetamolu [maximálně 2 g denně ] k léčbě analgezie, užívání ibuprofenu od 29. dne a nosního dekongestanta od 29. dne [např. fenylefrin hydrochlorid, pseudoefedrin, nafazolin hydrochlorid]).
    2. Neochota zdržet se zakázaných léků po dobu trvání studie.
27. Použití ß-blokátorů během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo předpokládané použití medikace ß-blokátorů během období studie.
28. Předpokládané použití sildenafilu (Viagra®), tadalafilu (Cialis®) nebo vardenafilu (Levitra®) během období studie.
29. Předpokládá se použití organických nitrátových přípravků (např. nitroglycerin, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát, pentaerythritol) během období studie.
30. Pozitivní screening na drogy v moči nebo dechový test na alkohol při Screeningu nebo Den -1.
31. Anamnéza zneužívání návykových látek nebo závislosti nebo historie užívání nelegálních drog za poslední 1 rok (na základě vlastního prohlášení).

32. Kterákoli z následujících možností:

    1. Pravidelná konzumace alkoholu definovaná jako > 14 standardních jednotek týdně u žen a > 21 standardních jednotek týdně u mužů (kde 1 standardní jednotka = 360 ml piva, 30 ml 40% lihoviny nebo 150 ml sklenice vína) nebo > 4 standardních jednotek v kterýkoli den.
    2. Neochota zdržet se alkoholu počínaje 48 hodinami před prvním podáním studovaného léku až do odhlášení účastníka z CRU.

33. Kterákoli z následujících možností:

    1. Neochota zdržet se kofeinu (např. kávy, čaje, limonády obsahující kofein a koly) počínaje 48 hodinami před podáním studovaného léku a kdykoli během pobytu na CRU.
    2. Neochota omezit příjem kofeinových nápojů na < 5 šálků/den od doby propuštění CRU, dokud se hladina angiotenzinogenu nevrátí na > 50 % před podáním základní hladiny nebo alespoň do 365. dne, podle toho, co nastane dříve.
    3. Neochotný zdržet se výrobků obsahujících xanthin (např. čokolády) kdykoli během pobytu na CRU.
34. Neochota zdržet se namáhavého cvičení (včetně vzpírání) po dobu 96 hodin před každým odběrem krve pro klinické laboratorní testy.

35. Zaměstnán (nebo má v úmyslu být zaměstnán) jako pracovník na směny od Screeningu, dokud se hladina angiotenzinogenu nevrátí na > 50 % výchozí úrovně před podáním dávky nebo alespoň do 365. dne, podle toho, co nastane dříve. Pracovník na směny je definován jako osoba, která je zaměstnána v době spadající do jednoho z následujících období (ombudsman australské vlády pro spravedlivou práci):

    1. Noční směna (začínající v nebo po 15:00 a před 23:00).
    2. Časná ranní směna (začínající v nebo po 23:00 a před 4:30).
    3. Ranní směna (začínající ve 4:30 nebo po 4:30 a před 6:30).
36. Tetování, jizvy nebo mateřská znaménka na břiše, horní části paží nebo horní části stehen, které by podle názoru PI (nebo pověřené osoby) ovlivnily hodnocení reakcí v místě vpichu.
37. Cokoli, o čem se PI domnívá, že by to ohrozilo bezpečnost účastníka, zabránilo úplné účasti ve studii nebo ohrozilo interpretaci dat studie.