Immunorare5: une plate-forme nationale de 5 essais académiques de phase II coordonnés par l'hôpital universitaire de Lyon pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'immunothérapie avec la combinaison Domvanalimab + Zimbbelimab chez les patients atteints de cancers rares avancés (IMMUNORARE5)
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) ont révolutionné la prise en charge des cancers avancés. Cependant, la plupart des cancers rares ont été exclus de ces progrès en raison du manque d’essais cliniques impliquant ces maladies. Après le traitement standard de première intention, il n’existe pas d’autres traitements validés pour la plupart d’entre eux. La prise en charge de ces patients en traitement ≥ 2e intention repose sur des schémas thérapeutiques historiques peu efficaces.
Cela crée une inégalité entre les patients présentant des cancers fréquents qui bénéficient des progrès médicaux et des approbations de médicaments innovants, et les patients atteints de cancers rares sont toujours traités avec des médicaments anciens et toxiques.
Peu de données disponibles sur les rapports de cas et les études de phases précoces indiquent un rôle bénéfique de l'immunothérapie dans les cancers rares.
Les enquêteurs supposent que l'association du Domvanalimab et du Zimberelimab est plus efficace que les traitements standards historiques chez les patients atteints de 5 types de cancers rares avancés, après échec d'au moins une ligne de traitement standard en milieu avancé :
- Cohorte 1 : Mésothéliomes péritonéaux (PM)
- Cohorte 2: tumeurs trophoblastiques gestationnelles (GTT)
- Cohorte 3 : thymomes B3 et carcinomes thymiques (TET)
- Cohorte 4 : Carcinomes thyroïdiens réfractaires (ATC)
- Cohorte 5 : GEP-NET et tumeurs carcinoïdes (GEP-NET (tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques)/TCT (tumeur carcinoïde thoracique)/UP-NET (tumeur neuroendocrine de primitive inconnue))
L'objectif principal est d'évaluer l'efficacité de la combinaison de domvanalimab et de zimbbelimab en termes de taux de survie sans progression à 24 semaines (pour les cohortes 1,3,5), le taux de normalisation hCG réussi (gonadotrophine chorionique humaine) à 24 semaines 2 et taux de survie pour la cohorte 4.
Les objectifs secondaires sont d'évaluer l'efficacité de l'association des immunothérapies anti-TIGIT (T cell Immunoreceptor with Ig et ITIM domaines) et anti-PD-1 (Programmed Death-1) en termes de taux de réponse global, de survie sans progression ( cohortes 1-3 et 5), survie sans résistance (cohorte 2), survie globale (cohortes 1-3 et 5), durée de la réponse (cohortes 1-3 et 5); et d'évaluer la tolérance du doublet d'immunothérapie en termes d'événements indésirables.
Les patients seront traités jusqu'à progression de la maladie ou alternativement 2 ans en cas de réponse complète (après discussion avec le coordinateur de l'étude, le coordinateur de la cohorte et l'investigateur), de toxicité inacceptable ou de décès. A la fin du traitement, les patients seront suivis pendant au moins 1 an.
Immunorare5 est composé de cinq essais indépendants de la phase II à bras unique de la phase II à bras unique indépendant, parrainé par l'hôpital universitaire de Lyon, a mené en collaboration avec les centres de référence nationaux français correspondants, avec une coordination centralisée par une équipe dédiée.
Chaque essai de phase II est conçu selon une conception Simon en deux étapes, avec une interruption anticipée pour cause de futilité. Pour chaque cohorte, une hypothèse nulle (H0) et une hypothèse alternative (H1) concernant les pourcentages de patients avec succès ont été définies, avec un niveau alpha unilatéral de 5 % et une puissance de 80 %.
L'essai sera mené dans 15 centres français avec une période d'inclusion de 36 mois
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Angers, France, 49055
- Institut de Cancerologie de l'Ouest , medical oncology department
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Bordeaux, France, 33076
- Institut Bergonié, medical oncology department
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Bron, France, 69500
- Hospices Civils de Lyon, Thoracic Oncology Department, Louis Pradel Hospital
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Lille, France, 59037
- Centre Hospitalier Universitaire de Lille, medical oncology department
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Lyon, France, 69003
- Hospices Civils de Lyon, Medical Oncology Department, Edouard Herriot Hospital
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Marseille, France, 13009
- AP-HM, TIMONE Hospital, medical oncology department
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Marseille, France, 13009
- Institut Paoli-Calmettes Marseille, medical oncology department
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Montpellier, France, 34298
- Institut Régional du Cancer de Montpellier, medical oncology department
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Paris, France, 75005
- Institut Curie, thoracic oncology department
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Paris, France, 75020
- AP-HP, Tenon Hospital, medical oncology department
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Pierre-Bénite, France, 69310
- Hospices Civils de Lyon, Medical Oncology Department, Lyon SUD Hospital
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Rennes, France, 35042
- Centre Eugène Marquis, medical oncology department
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Strasbourg, France, 67200
- Insitut de Cancérologie Strasbourg Europe, medical oncology department
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Toulouse, France, 31059
- ONCOPOLE Claudius Regaud, IUCT-Oncopole, medical oncology department
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Villejuif, France, 94805
- Institut Gustave Roussy, medical oncology department
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'intégration :
Critères d'inclusion générale pour toutes les cohortes
- Tumeurs solides avancées histologiquement prouvées qui ont progressé/résisté après au moins une ligne de traitement systémique standard, ou qui ont résisté pendant la première ligne de traitement
- Aucune indication de chirurgie curative pour cette maladie à l'inclusion (pour la cohorte 1 uniquement (mésothéliome péritonéal), la chirurgie de dégradation pourrait être considérée après un minimum de 6 mois de traitement à l'étude dans le cas d'une réponse tumorale importante)
- Lésions évaluables (lésions cibles ou non cibles) pour la réponse radiologique selon RECIST 1.1 (cohortes 3, 4, 5), ou méréciste (cohorte 1), ou évaluable pour la réponse biologique avec HCG sérique (cohorte 2)
- Patients âgés de plus de 18 ans
- Patients atteints du statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) ≤ 1
- Les patients doivent être disposés à fournir un bloc ou des lames de tissu tumoral archivistique, ou subir une procédure pour obtenir une nouvelle biopsie en l'absence de contre-indication médicale (si une biopsie fraîche ou un matériel d'archives n'est pas disponible, l'inclusion des patients doit être discutée et validée avec le coordinateurs de la cohorte)
Les patients avec une fonction de moelle osseuse adéquate mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement de l'étude:
- Nombre de neutrophiles absolus> 1,5 x 109 / L
- Nombre de plaquettes ≥ 100 X 109/L
- Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
- Patients ayant une fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min selon la méthode standard de l'établissement local (MDRD de préférence)
- Bilirubine sérique ≤ 1,5 x UNTH (limite normale supérieure) (<3 x UNT pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu), AST / ALT ≤ 2,5 x UNst (≤ 5 x UNT pour les patients atteints de métastases hépatiques)
- Espérance de vie ≥ 16 semaines
- Contraception très efficace pour les hommes et les femmes de l'âge de la procréation.
- Signé le consentement éclairé avant de participer à toute procédure liée à l'étude.
- Patients affiliés au système de sécurité sociale française ou équivalent
- Patient capable de se conformer au protocole, y compris les visites de suivi et les examens
Critères d'inclusion spécifiques à chaque cohorte :
Cohorte 1 (Mésothéliome péritonéal)
- Mésothéliomes péritonéaux malins confirmés histologiquement (épithélioïde, sarcomatoïde ou biphasique)
- Preuve de progression ou de récidive après au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine + pémétrexed (un traitement antérieur par chimiothérapie par aérosol intra-péritonéal sous pression (PIPAC) est autorisé)
Cohorte 2 (Tumeurs trophoblastiques gestationnelles)
- Tumeurs trophoblastiques gestationnelles (y compris les tumeurs trophoblastiques du site placentaire et les carcinomes épithélioïdes) confirmées histologiquement ou cytologiquement par un pathologiste référent du Centre national des maladies trophoblastiques gestationnelles (Dans des cas exceptionnels, les patientes présentant une présentation clinique typique de tumeurs trophoblastiques gestationnelles avec une hCG élevée, et présentant une résistance à la polychimiothérapie, peut être inclus même si la tumeur trophoblastique gestationnelle n'était pas confirmé histologiquement ou cytologiquement, sous réserve que le centre trophoblastique gestationnel français ait validé le cas et l'inclusion de la patiente)
- Preuve de résistance ou de rechute après au moins une ligne de polychimiothérapie (par ex. EP faible dose, régime BEP, régime EMA-CO…)
Cohorte 3 (thymoas b3 et carcinomes thymiques)
- B3 thymomas et carcinome thymique, confirmé histologiquement par un pathologiste référent du réseau rythmique
- Preuve de progression ou de rechute après au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine
Cohorte 4 (Carcinomes anaplasiques de la thyroïde)
- Carcinome thyroïdien anaplasique avec B-RAF non muté ou muté, histologiquement ou confirmé par un pathologiste référent du réseau Tuthyref
- Dans les carcinomes anaplasiques de la thyroïde non mutés B-RAF : maladie persistante dès la première évaluation après chimioradiothérapie ou progression/rechute de la maladie après la fin de la chimioradiothérapie
- Dans le carcinome anaplasique de la thyroïde muté par B-RAF : preuve de progression après un inhibiteur standard de B-RAF
Cohorte 5 (GEP-NET et tumeurs carcinoïdes)
- Tumeur neuroendocrine bien différenciée confirmée histologiquement ou cytologiquement (classification de l'OMS comme TNE G1, G2 ou G3), ou tumeur carcinoïde typique/atypique (selon la classification de l'OMS pour les TNE thoraciques), d'origine gastro-entéropancréatique, thoracique (thymus ou poumon) ou primaire inconnue. origine
- Indication du traitement au régime à base d'oxaliplatine
- Preuve de progression ou de rechute après au moins 1 lignée de traitement systémique, telles que l'analogue de la somatostatine, ou des agents ciblés tels que l'évérolimus ou le sunitinib, ou la chimiothérapie sans oxaliplatine, ou la thérapie par radionucléide des récepteurs peptidiques.
Critères d'exclusion:
Critères généraux d'exclusion pour toutes les cohortes :
- Traitement antérieur avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (y compris anti-Tigit, anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4) ou d'autres types d'immunothérapie.
- Troubles auto-immuns ou d'origine immunitaire actifs ou documentés antérieurement (syndrome de Stevens-Johnson, myocardite d'origine immunitaire, pneumopathie d'origine immunitaire, colite d'origine immunitaire, hépatite d'origine immunitaire, effets indésirables dermatologiques à médiation immunitaire, néphrite à médiation immunitaire). (Les exceptions suivantes à ce critère : Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie ; Patients présentant une hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif ; Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique ; Patients sans maladie active et sans traitement pour le les 5 dernières années peuvent être incluses mais seulement après consultation du coordinateur de la cohorte)
- Condition médicale nécessitant une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur. (Par exemple, les patients atteints d'une maladie auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs ne doivent pas être inclus. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine ou la thérapie de remplacement des corticostéroïdes physiologiques pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.)
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'insuffisance cardiaque congestive; détresse respiratoire; insuffisance hépatique; allergie; Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude selon l'enquêteur, ou qui augmentent considérablement le risque de subir des EI ou de compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
- Les patients atteints d'un deuxième cancer primaire, à l'exception de: un cancer de la peau non mélanome adéquate, un cancer in situ de curet du col de l'utérus, ou d'autres cancers hématologiques ou solides traités sans preuve de maladie pendant ≥ 3 ans.
- Tous les sujets présentant une atteinte méningée.
Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées ou symptomatiques. (Les patients sont éligibles si les critères suivants sont remplis :
- Les lésions du SNC sont asymptomatiques et préalablement traitées.
- Le patient ne nécessite pas de traitement des stéroïdes en cours
- L'imagerie démontre la stabilité de la maladie 28 jours à compter du dernier traitement pour les métastases du SNC.)
- Patients recevant une chimiothérapie systémique, une radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), dans les 6 semaines suivant la dernière dose précédant le traitement à l'étude (ou au moins 5 demi-vies selon les caractéristiques définies des agents utilisés). Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude à condition que celles-ci aient été commencées au moins 4 semaines avant le traitement avec le médicament à l'étude.
- Le traitement avec d'autres agents d'enquête susceptibles d'interagir avec les résultats de l'essai à l'opinion de l'enquêteur.
- Syndrome occlusif intestinal, maladie inflammatoire de l'intestin, colite immunitaire ou autres troubles gastro-intestinaux qui ne permettent pas de médicaments oraux tels que la malabsorption.
- Infection active par le VIH, le VHB ou le VHC.
- Transplantation d'organes antérieures, y compris la transplantation allogénique des cellules souches (à l'exclusion de la transplantation de moelle osseuse autologue).
- Participation continue à tout autre essai clinique qui peut interférer avec la présente étude dans le jugement de l'enquêteur
- Patients sous tutelle ou tutelle.
Critères d'exclusion spécifiques par cohorte:
Cohorte 1 (Mésothéliome péritonéal)
- Chirurgie cytoréductive prévue ou PIPAC dans les 6 mois suivant le traitement de l'étude afin de pouvoir évaluer le critère d'évaluation principal
Cohorte 3 (thyhomes B3 et carcinomes thymiques)
- Tumeurs neuroendocrines
- Toute histologie mixte avec un composant A / AB / B2
- Tout syndrome paraneoplasique
- Positivité aux anticorps anti RACh
Cohorte 5 (GEP-NET et tumeurs carcinoïdes)
- Carcinomes neuroendocrines mal différenciés
- Tumeurs mixtes
- Contre-indication au FOLFOX-4 (déficit en DPD, c'est-à-dire taux d'uracilemie ≥ 16 ng/mL)
- Administration antérieure d'oxaliplatine
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte 1: mésothéliomes péritonéaux
Les patients recevront une association de Domvanalimab et de Zimberelimab.
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Les patients seront traités par Domvanalimab intraveineux à dose forfaitaire de 1 200 mg + Zimberelimab intraveineux à dose forfaitaire de 360 mg, administré toutes les 3 semaines (toutes les 3 semaines, un cycle = 3 semaines).
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Expérimental: Cohorte 2: tumeurs trophoblastiques gestationnelles
Les patients recevront une association de Domvanalimab et de Zimberelimab.
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Les patients seront traités par Domvanalimab intraveineux à dose forfaitaire de 1 200 mg + Zimberelimab intraveineux à dose forfaitaire de 360 mg, administré toutes les 3 semaines (toutes les 3 semaines, un cycle = 3 semaines).
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Expérimental: Cohorte 4 : Carcinomes anaplasiques de la thyroïde
Les patients recevront une association de Domvanalimab et de Zimberelimab.
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Les patients seront traités par Domvanalimab intraveineux à dose forfaitaire de 1 200 mg + Zimberelimab intraveineux à dose forfaitaire de 360 mg, administré toutes les 3 semaines (toutes les 3 semaines, un cycle = 3 semaines).
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Expérimental: Cohorte 5 : GEP-NET et tumeurs carcinoïdes
Les patients recevront une combinaison de domvanalimab et de zimberelimab ainsi qu'un traitement à induction du FOLFOX-4 intraveineux.
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Les patients seront traités avec un domvanalimab intraveineux à des doses plates de 1600 mg + zimberélimab intrave -Cacide folinique 200 mg / m2 IV, et fluorouracile 400 mg / m2 IV bolus au jour 1, fluorouracile 2400 mg / m2 IV perfusion continue sur 46-48 heures à partir du jour 1) Étant donné toutes les 2 semaines, pendant 4 mois (un cycle = 4 semaines).
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Expérimental: Cohort 3: Thymic carcinomas
Patients will receive a combination of Domvanalimab and Zimberelimab.
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Les patients seront traités par Domvanalimab intraveineux à dose forfaitaire de 1 200 mg + Zimberelimab intraveineux à dose forfaitaire de 360 mg, administré toutes les 3 semaines (toutes les 3 semaines, un cycle = 3 semaines).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de survie sans progression (cohorte 1, 3 et 5)
Délai: À 24 semaines après le début des traitements de l'étude
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Proportion de patients vivants sans progression de la maladie à 24 semaines (en%). La progression est définie comme suit :
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À 24 semaines après le début des traitements de l'étude
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Taux de normalisation réussie de l'hCG (cohorte 2)
Délai: À 24 semaines après le début des traitements de l'étude
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Proportion de patients ayant connu une normalisation réussie de l'hCG dans les 24 semaines pendant le traitement à l'étude (en pourcentage). La normalisation de HCG est définie comme une valeur HCG qui atteint le seuil normal institutionnel. |
À 24 semaines après le début des traitements de l'étude
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Taux de survie (cohorte 4)
Délai: À 24 semaines après le début des traitements de l'étude
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Proportion de patients vivants à 24 semaines (pour cent).
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À 24 semaines après le début des traitements de l'étude
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Taux de réponse global (cohortes 1, 3, 4 et 5)
Délai: Pendant la période de traitement, en moyenne 1 an
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Taux de réponse global défini comme la proportion de patients présentant une réponse radiologique complète ou partielle comme la meilleure réponse tumorale radiologique sur la période d'étude selon RECIST 1.1 pour les cohortes 3 à 5 et mRECIST pour la cohorte 1.
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Pendant la période de traitement, en moyenne 1 an
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Survie sans progression (cohortes 1, 3, 4 et 5)
Délai: Jusqu'à la fin des études (maximum 6 ans et 11 mois)
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La survie sans progression (PFS) définie comme le temps écoulé entre l'inclusion et la progression / la mort de la maladie, selon les critères de RECIST (cohortes 3-5) ou selon les critères de Mreciste (cohorte 1).
Les patients vivants sans progression seront censurés à la dernière date de l'évaluation de l'imagerie
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Jusqu'à la fin des études (maximum 6 ans et 11 mois)
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Survie sans résistance (cohorte 2).
Délai: Jusqu'à la fin des études (maximum 6 ans et 11 mois)
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Survie sans résistance (RFS) calculée comme le temps écoulé entre l'inclusion et la résistance à la maladie définie comme la date du début du traitement ultérieur pour manque d'efficacité du traitement à l'étude (cohorte 2). Les patients sans résistance seront censurés à la date des dernières nouvelles. La résistance aux maladies est définie comme une augmentation (c'est-à-dire une augmentation ≥ 20% entre 2 tests deux fois dans trois tests hebdomadaires consécutifs) ou un plateau (c'est-à-dire une ou plusieurs de ≤ 10% de diminution entre deux tests trois fois dans quatre tests hebdomadaires consécutifs) dans le dans le dans le dans le dans le temps) dans la Niveau HCG. |
Jusqu'à la fin des études (maximum 6 ans et 11 mois)
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Survie globale (cohortes 1, 2, 3 et 5)
Délai: Grâce à l'achèvement de l'étude (maximum 6 ans et 11 mois)
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La survie globale a définie comme le temps s'est écoulé entre l'inclusion et la mort des patients, quelle que soit la cause.
Les patients vivants seront censurés à la dernière date de la dernière nouvelle.
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Grâce à l'achèvement de l'étude (maximum 6 ans et 11 mois)
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Durée de réponse (cohortes 1, 3, 4 et 5)
Délai: Jusqu'à la fin des études (maximum 6 ans et 11 mois)
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Durée de la réponse définie comme le délai (en jours) entre la réponse globale et la progression ou le décès, selon la première éventualité.
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Jusqu'à la fin des études (maximum 6 ans et 11 mois)
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Tolérabilité: événements indésirables
Délai: De l'inclusion du patient, jusqu'à 5 mois après la fin du traitement (c'est-à-dire en moyenne 17 mois)
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La tolérabilité de la combinaison du domvanalimab et du zimberelimab sera évaluée par une description des événements indésirables (SAE, AE lié au traitement de l'étude, AE d'intérêt particulier) selon les critères CI-CTCAE V5.
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De l'inclusion du patient, jusqu'à 5 mois après la fin du traitement (c'est-à-dire en moyenne 17 mois)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Complications de grossesse
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Adénocarcinome
- Tumeurs thoraciques
- Maladies lymphatiques
- Carcinome
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs neuroendocrines
- Tumeurs, complexes et mixtes
- Tumeurs trophoblastiques
- Complications de grossesse, néoplasiques
- Tumeurs du thymus
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Thymome
- Tumeur carcinoïde
- Carcinome thyroïdien, anaplasique
- Maladie trophoblastique gestationnelle
- Tumeur neuroendocrine gastro-entéropancréatique
- zimbelimab
Autres numéros d'identification d'étude
- 69HCL24_0656
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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