Immunorare5: una plataforma nacional de 5 ensayos académicos de fase II coordinados por el Hospital Universitario de Lyon para evaluar la seguridad y la eficacia de la inmunoterapia con combinación de domvanalimab + zimberelimab en pacientes con cáncer raros avanzados (IMMUNORARE5)

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión general para todas las cohortes

• Tumores sólidos avanzados histológicamente probados que progresaron o resistieron después de al menos una línea de tratamiento sistémico estándar, o resistieron durante la primera línea de tratamiento.
• No hay indicación de cirugía curativa para esta enfermedad en la inclusión (solo para la cohorte 1 (mesotelioma peritoneal), se podría considerar una cirugía debuladora después de un mínimo de 6 meses de tratamiento de estudio en el caso de una respuesta tumoral importante)
• Lesiones evaluables (lesiones objetivo o no objetivo) para la respuesta radiológica de acuerdo con Recist 1.1 (cohortes 3, 4, 5) o MRECist (cohorte 1), o evaluable para la respuesta biológica con HCG sérico (cohorte 2)
• Pacientes mayores de 18 años
• Pacientes con estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) ≤ 1
• Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar un bloque o diapositivas de tejido tumoral de archivo, o someterse a un procedimiento para obtener una nueva biopsia en ausencia de contraindicación médica (si una biopsia nueva o material de archivo no está disponible, la inclusión del paciente debe discutirse y validar con el Coordinadores de la cohorte)

• Pacientes con función adecuada de la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 X 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Pacientes con función renal adecuada: Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min según el método estándar institucional local (se prefiere MDRD)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x UNL (límite superior normal) (< 3 x UNL para pacientes con síndrome de Gilbert conocido), AST/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL para pacientes con metástasis hepáticas)
• Esperanza de vida ≥ 16 semanas
• Anticoncepción altamente efectiva para hombres y mujeres en edad fértil.
• Consentimiento informado firmado antes de participar en cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
• Pacientes afiliados al sistema de seguridad social francés o equivalente
• Paciente capaz de cumplir con el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento y los exámenes.

Criterios de inclusión específicos para cada cohorte:

• Cohorte 1 (mesotelioma peritoneal)

  • Mesoteliomas peritoneales malignos con confirmación histológicamente confirmada (epitelioide, sarcomatoide o bifásico)
  • Evidencia de progresión o recurrencia después de al menos una línea de régimen de quimioterapia basado en platino + pemetrexed (se autoriza el tratamiento previo con quimioterapia en aerosol intraperitoneal presurizado (PIPAC))

• Cohorte 2 (tumores trofoblásticos gestacionales)

  • Tumores trofoblásticos gestacionales (incluidos tumores trofoblásticos del sitio de la placenta y carcinomas epitelioides) confirmados histológicamente o citológicamente por un patólogo de referencia del Centro Nacional Francés de Enfermedades Trofoblásticas Gestacionales (en casos excepcionales, las pacientes con presentación clínica típica de tumores trofoblásticos gestacionales con hCG elevada, y que experimentan resistencia a la poliquimioterapia, pueden incluirse incluso si el tumor trofoblástico gestacional no fue histológica o confirmado citológicamente, siempre que el centro trofoblástico gestacional francés haya validado el caso y la inclusión de la paciente)
  • Evidencia de resistencia o recaída después de al menos una línea de poliquimioterapia (p. ej. EP dosis baja, pauta BEP, pauta EMA-CO…)

• Cohorte 3 (timomas B3 y carcinomas tímicos)

  • Tymomas B3 y carcinoma tímico, confirmado histológicamente por un patólogo referente de la red rítmica
  • Evidencia de progresión o recaída después de al menos una línea de quimioterapia basada en platino

• Cohorte 4 (carcinomas de tiroides anaplásicos)

  • Carcinoma anaplásico de tiroides con B-RAF mutado o no mutado, confirmado histológica o citológicamente por un patólogo de referencia de la red Tuthyref
  • En carcinomas de tiroides anaplásicos no mutados B-RAF: enfermedad persistente en la primera evaluación después de la quimiorradiación o la progresión/recaída de la enfermedad después del final de la quimiorradiación
  • En el carcinoma de tiroides anaplásico mutado B-RAF: evidencia de progresión después de un inhibidor estándar de B-RAF

• Cohorte 5 (GEP-NET y tumores carcinoides)

  • Tumor neuroendocrino bien diferenciado confirmado histológicamente o citológicamente (clasificación de la OMS como NET G1, G2 o G3), o tumor carcinoide típico/atípico (según la clasificación de la OMS para NET torácicos), de gastroenteropancreático, torácico (timo o pulmón) o primario desconocido. origen
  • Indicación de tratamiento en régimen basado en oxaliplatino
  • Evidencia de progresión o recaída después de al menos 1 línea de tratamiento sistémico, como análogos de somatostatina o agentes dirigidos como everolimus o sunitinib, o quimioterapia sin oxaliplatino o terapia con radionúclidos receptores de péptidos.

Criterios de exclusión:

Criterios de exclusión general para todas las cohortes:

• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunológico (incluidos anti-TIGIT, anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4) u otros tipos de inmunoterapia.
• Trastornos autoinmunes o relacionados con el sistema inmunológico activos o documentados previamente (síndrome de Stevens-Johnson, miocarditis relacionada con el sistema inmunológico, neumonitis relacionada con el sistema inmunológico, colitis relacionada con el sistema inmunológico, hepatitis relacionada con el sistema inmunológico, reacciones adversas dermatológicas inmunomediadas, nefritis inmunomediada). (Las siguientes son excepciones a este criterio: pacientes con vitíligo o alopecia; pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal; cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica; pacientes sin enfermedad activa y sin tratamiento para la se pueden incluir los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el coordinador de la cohorte)
• Condición médica que requiere terapia de esteroides sistémicas crónicas, o cualquier otra forma de medicamento inmunosupresor. (Por ejemplo, los pacientes con enfermedad autoinmune que requieren esteroides sistémicos o agentes de inmunosupresión no deben ser incluidos. La terapia de reemplazo (p. Ej., Tiroxina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico).
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva; angustia respiratoria; insuficiencia hepática; alergia; Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito de estudio de acuerdo con el investigador, o que aumentan sustancialmente el riesgo de incurrir en AES o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros cánceres hematológicos o sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años.
• Todos los sujetos con afectación meníngea.

• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratadas o sintomáticas. (Los pacientes son elegibles si se cumplen los siguientes criterios:

  • Las lesiones del SNC son asintomáticas y previamente tratadas.
  • El paciente no requiere tratamiento de esteroides en curso
  • La imagen demuestra la estabilidad de la enfermedad 28 días del último tratamiento para metástasis del SNC).
• Los pacientes que reciben quimioterapia sistémica, radioterapia (a excepción de razones paliativas), dentro de las 6 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o al menos 5 medias vidas dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos para metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre y cuando se iniciaran al menos 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Tratamiento con otros agentes en investigación propensos a interactuar con los resultados del ensayo según la opinión del investigador.
• Síndrome oclusivo intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis inmune u otros trastornos gastrointestinales que no permiten la medicación oral como la malabsorción.
• Infección activa por VIH, VHB o VHC.
• Trasplante de órganos previo, incluido el alotrasplante de células madre (excluido el autotrasplante de médula ósea).
• Participación continua en cualquier otro ensayo clínico que pueda interferir con el presente estudio en el juicio del investigador
• Pacientes bajo tutela o tutela.

Criterios de exclusión específicos por cohorte:

• Cohorte 1 (mesotelioma peritoneal)

  • Cirugía citorreductora planificada o PIPAC dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio para poder evaluar el criterio de valoración principal

• Cohorte 3 (tymomas B3 y carcinomas tímicos)

  • Tumores neuroendocrinos
  • Cualquier histología mixta con componente A/AB/B2
  • Cualquier síndrome paraneoplásico
  • Positividad a anticuerpos anti RACh

• Cohorte 5 (GEP-NET y tumores carcinoides)

  • Carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados
  • Tumores mixtos
  • Contraindicación a FOLFOX-4 (deficiencia de DPD, es decir, niveles de uracilemia ≥ 16 ng/ml)
  • Administración previa de oxaliplatino