Immunorare5: Uma plataforma nacional de 5 ensaios acadêmicos de fase II coordenados pelo Hospital Universitário de Lyon para avaliar a segurança e a eficácia da imunoterapia com combinação de Domvanalimab + Zimberelimab em pacientes com câncer raro avançado (IMMUNORARE5)

Critérios de inclusão:

Critérios gerais de inclusão para todas as coortes

• Tumores sólidos avançados histologicamente comprovados que progrediram/resistiam após um mínimo uma linha de tratamento sistêmico padrão ou resistido durante a primeira linha de tratamento
• Nenhuma indicação de cirurgia curativa para esta doença na inclusão (somente para coorte 1 (mesotelioma peritoneal), a cirurgia de depuração poderia ser considerada após mínimo 6 meses de tratamento do estudo no caso de resposta importante do tumor)
• Lesões avaliáveis ​​(lesões alvo ou não alvo) para resposta radiológica de acordo com o RECIST 1.1 (coortes 3, 4, 5), ou mRecist (coorte 1), ou avaliável para resposta biológica com hcg sérico (coorte 2)
• Pacientes com mais de 18 anos
• Pacientes com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Os pacientes devem estar dispostos a fornecer um bloco ou lâminas de tecido tumoral de arquivo, ou submeter-se a um procedimento para obter uma nova biópsia na ausência de contraindicação médica (se uma nova biópsia ou material de arquivo não estiver disponível, a inclusão do paciente deve ser discutida e validada com o coordenadores da coorte)

• Pacientes com função adequada da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 109/L
  • Plaquetas contam ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Pacientes com função renal adequada: depuração calculada da creatinina ≥ 30 ml/min de acordo com o método padrão local (MDRD Preferencial)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x UNL (limite normal superior) (<3 x UNL para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida), AST/ALT ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL para pacientes com metástases hepáticas)
• Expectativa de vida ≥ 16 semanas
• Contracepção altamente eficaz para homens e mulheres com idade infantil.
• O consentimento informado assinado antes de participar de qualquer procedimentos relacionados ao estudo.
• Pacientes inscritos no sistema de segurança social francês ou equivalente
• Paciente capaz de cumprir o protocolo, incluindo visitas de acompanhamento e exames

Critérios de inclusão específicos para cada coorte:

• Coorte 1 (mesotelioma peritoneal)

  • Mesoteliomas peritoneais malignos confirmados histologicamente (epitelióide, sarcomatóide ou bifásico)
  • Evidência de progressão ou recorrência após pelo menos uma linha de regime de quimioterapia à base de platina + pemetrexedo (o tratamento prévio com quimioterapia em aerossol intraperitoneal pressurizado (PIPAC) é autorizado)

• Coorte 2 (tumores trofoblásticos gestacionais)

  • Tumores trofoblásticos gestacionais (incluindo tumores trofoblásticos no local da placenta e carcinomas epitelióides) confirmados histologicamente ou citologicamente por um patologista de referência do Centro Nacional Francês de Doenças Trofoblásticas Gestacionais (em casos excepcionais, os pacientes com apresentação clínica típica de tumores trofoblásticos gestacionais com hCG elevado, e com resistência à poliquimioterapia, podem ser incluídos mesmo que o tumor trofoblástico gestacional não tenha sido histologicamente ou confirmado citologicamente, desde que o centro trofoblástico gestacional francês tenha validado o caso e a inclusão da paciente)
  • Evidência de resistência ou recaída após pelo menos uma linha de polichemoterapia (por exemplo EP Baixa dose, regime bep, regime ema-co…)

• Coorte 3 (timomas B3 e carcinomas tímicos)

  • Timomas B3 e carcinoma tímico, confirmados histologicamente por patologista de referência da rede RYTHMIC
  • Evidência de progressão ou recidiva após pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina

• Coorte 4 (carcinomas anaplásicos da tireóide)

  • Carcinoma anaplásico da tireoide com B-RAF não mutado ou mutado, confirmado histologicamente ou citologicamente por um patologista de referência da rede Tuthyref
  • Em B-RAF, carcinomas anaplásicos não mutados: doença persistente na primeira avaliação após quimiorradiação ou progressão/recaída da doença após o final da quimiorradiação
  • No B-RAF, o carcinoma anaplásico da tireóide mutado: evidência de progressão após um inibidor padrão do B-RAF

• Coorte 5 (Tumores GEP-Net e Carcinóides)

  • Histologicamente ou citologicamente confirmado tumor neuroendócrino bem diferenciado (classificação da OMS como líquido G1, G2 ou G3), ou tumor carcinóide típico/atípico (de acordo com a classificação da OMS para redes torácicas), a partir de gastroenteropancreático, torácico (tímido ou pulmão) ou desconhecido origem
  • Indicação de tratamento com regime à base de oxaliplatina
  • Evidências de progressão ou recaída após pelo menos 1 linha de tratamento sistêmico, como analógico de somatostatina, ou agentes direcionados como everolimus ou sunitinibe, ou quimioterapia sem oxaliplatina, ou terapia com radionuclídeos do receptor de peptídeo.

Critérios de exclusão:

Critérios gerais de exclusão para todas as coortes:

• Tratamento prévio com inibidores de checkpoint imunológico (incluindo anti-TIGIT, anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4) ou outros tipos de imunoterapia.
• Doenças autoimunes ou imunomediadas ativas ou previamente documentadas (síndrome de Stevens-Johnson, miocardite imunomediada, pneumonite imunomediada, colite imunomediada, hepatite imunomediada, reações adversas dermatológicas imunomediadas, nefrite imunomediada). (São exceções a este critério: Pacientes com vitiligo ou alopecia; Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável com reposição hormonal; Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica; Pacientes sem doença ativa e sem tratamento para o últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o coordenador da coorte)
• Condição médica que requer terapia sistêmica crônica com esteróides ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora. (Por exemplo, pacientes com doenças autoimunes que necessitam de esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores não devem ser incluídos. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.)
• Doença intercurrent não controlada, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva; sofrimento respiratório; insuficiência hepática; alergia; Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento do requisito de estudo de acordo com o investigador, ou que aumentassem substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar um consentimento informado por escrito.
• Pacientes com um segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros cânceres hematológicos ou sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 3 anos.
• Todos os indivíduos com envolvimento meniningeal.

• Metástases do sistema nervoso central não tratado ou sintomático (SNC). (Os pacientes são elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos:

  • As lesões do CNS são assintomáticas e previamente tratadas.
  • O paciente não necessita de tratamento contínuo com esteróides
  • Os exames de imagem demonstram estabilidade da doença 28 dias após o último tratamento para metástases no SNC.)
• Pacientes que recebem quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por razões paliativas), dentro de 6 semanas após a última dose antes do tratamento do estudo (ou pelo menos 5 meias-vidas, dependendo das características definidas dos agentes utilizados). O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que fossem iniciadas pelo menos 4 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo.
• Tratamento com outros agentes de investigação propensos a interagir com os resultados do estudo sobre a opinião do investigador.
• Síndrome oclusiva intestinal, doença inflamatória intestinal, colite imunológica ou outros distúrbios gastrointestinais que não permitem medicação oral, como má absorção.
• Infecção ativa do HIV, HBV ou HCV.
• Transplante anterior de órgãos, incluindo transplante alogênico de células -tronco (excluindo o transplante de medula óssea autóloga).
• Participação contínua em qualquer outro ensaio clínico que possa interferir no presente estudo no julgamento do investigador
• Pacientes sob tutela ou tutela.

Critérios de exclusão específicos por coorte:

• Coorte 1 (mesotelioma peritoneal)

  • Cirurgia citoredutora planejada ou PIPAC dentro de 6 meses após o tratamento do estudo para poder avaliar o terminal primário

• Coorte 3 (timomas B3 e carcinomas tímicos)

  • Tumores neuroendócrinos
  • Qualquer histologia mista com componente A/AB/B2
  • Qualquer síndrome paraneoplásica
  • Positividade aos anticorpos anti Rach

• Coorte 5 (GEP-NET e tumores carcinoides)

  • Carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados
  • Tumores mistos
  • Contraindicação ao FOLFOX-4 (deficiência de DPD, isto é, níveis de uracilemia ≥ 16 ng/ml)
  • Administração anterior de oxaliplatina