Zanzalintinib en combinaison avec le paclitaxel dans un cancer utérin récurrent de haute qualité

Critères d'inclusion:

• Diagnostic de recurrent, Figo Grade 3 Endométrioïde, séreux ou mixte de cancer de haute qualité ou de cancer de l'endomètre ou de carcinosarcome utérine. Les patients doivent avoir connu une progression préalable sur une thérapie à base de platine ou une intolérance au platine. Les patients atteints de tumeurs DMMR ou MSI-H ou d'altérations cibler HER2 doivent avoir reçu un traitement préalable avec des agents ciblés appropriés.
• 1-2 lignes antérieures de traitement anti-cancéreuses sont autorisées.
• Les sujets qui ont reçu un traitement antérieur avec le trastuzumab, le pembrolizumab ou le dostarlimab peuvent s'inscrire à l'étude. L'utilisation de ces agents ensemble ou comme traitement d'entretien est considérée comme un régime.
• Récupération à la gravité de base ou ≤ grave de grade 1 (CTCAE V5) à partir d'événements indésirables (AE), y compris les événements indésirables liés à l'immuno (IRAE), liés à tout traitement antérieur, à moins que les AE (s) ne soient cliniquement non significatifs et / ou stables sur une thérapie de soutien à la soutien (par exemple, remplacement physiologique du corticostéroïde). Des toxicités de bas grade ou contrôlées telles que l'alopécie, ≤ hypomagnésémie de grade 2, ≤ la neuropathie de grade 2 est autorisée)
• Les patients doivent avoir une maladie qui ne peut pas être gérée par le traitement local.
• Maladie mesurable par RECIST 1.1.
• Au moins 18 ans.
• État de performance ECOG ≤ 2.

• La moelle osseuse normale et la fonction d'organe dans les 14 jours avant la première dose de traitement de l'étude, telle que définie ci-dessous:

  • Nombre de neutrophiles absolu ≥ 1,5 K / CUMM sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines suivant le dépistage de la collecte des échantillons de laboratoire.
  • Plaquettes ≥ 100 K / CUMM) sans transfusion dans les 2 semaines suivant le dépistage de la collection d'échantillons de laboratoire.
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g / dl sans transfusion dans les 2 semaines avant le dépistage de la collecte des échantillons de laboratoire.
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x iuln (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 x uln).
  • L'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST) et la phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x uln. Pour les sujets avec des métastases osseuses documentées ALP ≤ 5 x Uln. Créatinine sérique <1,5 x uln ou autorisation de créatinine calculée ou mesurée ≥ 40 ml / min (en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault)
  • INR ≤ 1,5 x iuln
  • APTT ≤ 1,2 x iuln
  • Rapport protéine / créatinine urinaire (UPCR) ≤ 1 mg / mg (≤ 113,2 mg / mmol) créatinine
• Les sujets féminins de potentiel de procréation ne doivent pas être enceintes lors du dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme de potentiel de procréation à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli: stérilisation permanente (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou statut postménopausique (défini comme 12 mois d'adénorrhée chez une femme> 45 ans de- Âge en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes <55 ans d'âge doivent avoir une hormone stimulante du follicule sérique [FSH] niveau> 40 MIU / ml pour confirmer la ménopause). Remarque: La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou des entretiens sur les antécédents médicaux par le personnel du site d'étude. Si un patient tombe enceinte ou soupçonne une grossesse lors de la participation à cette étude, le médecin traitant doit être informé immédiatement.
• Les effets du zanzalintinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents chimiothérapeutiques sont connus pour être tératogènes, les patients en potentiel de procréation devraient accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contraception, d'abstinence) avant l'entrée de l'étude et à travers 186 jours après la dernière dose de zanzalintinib ou Paclitaxel pour les femmes de potentiel de procréation (WOCBP). Une méthode contraceptive supplémentaire, telle qu'une méthode de barrière (par exemple, préservatif), est nécessaire. De plus, les femmes doivent accepter de ne pas donner d'œufs (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction pendant ces mêmes périodes.
• Capacité à comprendre et à la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR. Des représentants légalement autorisés peuvent signer et donner un consentement éclairé au nom des participants à l'étude.

Critères d'exclusion:

• Tout traitement antérieur avec zanzalintinib
• Des antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception des tumeurs malignes pour lesquelles tous les traitements ont été achevés au moins 2 ans avant l'enregistrement et le patient n'a aucun signe de maladie.
• Réception de tout type d'inhibiteur de petite molécule kinase (y compris l'inhibiteur de la kinase d'enquête) dans les 2 semaines avant la première dose de traitement de l'étude, ou tout traitement antérieur avec tout inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI).
• Réception de toute autre chimiothérapie cytotoxique (non study), radiothérapie, traitement ciblé ou immunothérapie (y compris les études) dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
• Réception de tout autre agent d'investigation ou a reçu un agent d'enquête dans les 4 semaines suivant le début du traitement de l'étude.
• Radiothérapie pour les métastases osseuses en 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines avant la première dose de traitement de l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinents de la radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• Les métastases cérébrales connues ou les maladies péridurales crâniennes à moins d'être traitées adéquatement avec radiothérapie et / ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose de traitement de l'étude. Remarque: Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde au moment de l'inscription. Remarque: La base des lésions du crâne sans preuve définitive d'atteinte parinchymateuse durale ou cérébrale est autorisée.

• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par exemple, warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine) et inhibiteurs plaquettes (par exemple, clopidogrel).

  • Les anticoagulants autorisés sont les suivants:

    • Utilisation prophylactique de l'aspirine à faible dose pour la cardio-protection (selon les directives locales applicables) et les héparines à faible poids à faible poids (LMWH).
    • Doses thérapeutiques de LMWH ou anticoagulation avec des inhibiteurs du facteur direct XA Rivaroxaban, Edoxaban ou Apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui sont sur une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins une semaine avant la première dose de traitement d'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives des complications hémorragiques des complications hémorragiques cliniquement significatives des complications hémorragiques des complications cliniquement significatives de la schéma d'anticoagulation. Remarque: Les sujets doivent avoir interrompu les anticoagulants oraux dans les 3 jours ou 5 demi-vies avant la première dose de traitement de l'étude, selon les plus longues.
• Tout médicament complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médicaments traditionnels chinois) pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines avant la première dose de traitement de l'étude.

• Le sujet a des maladies intercurrentes ou récentes non contrôlées et importantes, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes:

  • Troubles cardiovasculaires instables ou détériorés:

    • Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association Classe 3 ou 4, classe 2 ou plus, angine de poitrine instable, angor de poitrine, arythmies cardiaques graves (par exemple, flottement ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
    • Une hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue (BP)> 140 mm Hg systolique ou> 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
    • AVC (y compris les attaques ischémiques transitoires [TIA]), l'infarctus du myocarde ou d'autres événements thrombotiques artériels et / ou ischémiques cliniquement significatifs dans les 6 mois avant la première dose de traitement de l'étude.
    • Embolie pulmonaire (PE) ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou événements veineux cliniquement significatifs antérieurs dans les 3 mois avant la première dose de traitement de l'étude. Remarque: les sujets ayant un diagnostic de TVP dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont asymptomatiques et stables au dépistage et sont sur une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose de traitement de l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation. Remarque: Les sujets qui ne nécessitent pas de traitement anticoagulation préalable peuvent être éligibles mais doivent être discutés et approuvés par le chercheur principal.
    • Histoire antérieure de la myocardite.

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule:

    • Tumeurs envahissant le gi-trait des viscères externes
    • Maladie de l'ulcère gastro-duodénal actif, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique ou pancréatite aiguë
    • Obstruction aiguë de l'intestin, de la sortie gastrique ou du canal pancréatique ou biliaire dans les 6 mois avant la première dose, sauf si la cause de l'obstruction est définitivement gérée et le sujet est asymptomatique
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, obstruction intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois avant la première dose. Remarque: La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose de traitement de l'étude.
    • Varices gastriques ou œsophagiennes connues
    • Ascite, épanchement pleural ou liquide péricardique nécessitant un drainage au cours des 4 dernières semaines
    • En cas de PO tolérant, une obstruction de l'intestin grêle peut être incluse.
• Hématurie cliniquement significative, hématemèse ou hémoptysie de> 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou d'autres antécédents de saignement significatif (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines avant la première dose de traitement à l'étude.
• Les lésions pulmonaires cavitatives symptomatiques ou la maladie endobronchique (lésions asymptomatiques ou rayonnées autorisées).
• Lésions envahissant un vaisseau sanguin majeur, y compris, mais sans s'y limiter, la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte.

• D'autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  • Infection active nécessitant un traitement systémique. Remarque: Les traitements antimicrobiens prophylactiques (antibiotiques, antimycotiques, antiviraux) sont autorisés.
  • Infection connue par l'hépatite B ou C aiguë ou chronique, le virus de l'immunodéficience humaine connue (VIH) ou les maladies liées à l'immunodéficience acquises (AID), à l'exception des sujets répondant à tous les critères suivants: (1) sur une thérapie antirétrovirale stable; (2) le nombre de cellules T CD4 + ≥ 200 / µl; et (3) une charge virale indétectable. Remarque: les tests de VIH seront effectués lors du dépistage si et comme l'exigent la réglementation locale. Remarque: Pour être éligible, les participants prenant des inhibiteurs du CYP (par exemple, zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) ou inducteurs CYP3 (efavirenz) doivent passer à un régime différent à ne pas inclure ces médicaments 7 jours avant le début du traitement de l'étude. Les thérapies antirétrovirales (ART) doivent avoir été reçues pendant au moins 4 semaines avant la première dose. Remarque: le nombre de cellules T CD4 + et la charge virale sont surveillées par norme de soins par le fournisseur de soins de santé local.
  • Fracture grave non-guérison / ulcère / os. Remarque: Les plaies ou les ulcères non-guérison sont autorisés en raison de lésions cutanées associées à la tumeur.
  • Syndrome de malabsorption.
  • Hypothyroïdie symptomatique pharmacologiquement non compensée.
  • Affaiblissement hépatique modéré à sévère (enfant-PUGH B ou C).
  • Besoin d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale.
  • Antécédents d'organe solide ou de transplantation de cellules souches allogéniques.
• Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant la première dose de traitement de l'étude. Chirurgies laparoscopiques antérieures (c.-à-d. Néphrectomie) dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement de l'étude. Chirurgie mineure (par exemple, simple excision, extraction dentaire) dans les 5 jours avant la première dose de traitement de l'étude. La cicatrisation complète des plaies d'une chirurgie majeure ou mineure doit avoir eu lieu au moins avant la première dose de traitement de l'étude. Remarque: Les sujets ayant des complications en cours cliniquement pertinents des procédures chirurgicales antérieures, y compris les biopsies, ne sont pas éligibles.
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTCF)> 480 ms dans les 14 jours par électrocardiogramme (ECG) avant la première dose de traitement de l'étude. Remarque: Des évaluations ECG en triple seront effectuées et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTCF sera utilisée pour déterminer l'admissibilité.
• L'histoire de la maladie psychiatrique susceptible d'interférer avec la capacité de se conformer aux exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé.
• Femelles enceintes ou allaitantes.
• Incapacité à avaler des comprimés ou à ingérer une suspension ou par un tube nasogastrique (NG) ou de gastrostomie (PEG).
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composantes des formulations de traitement de l'étude.
• Une autre tumeur maligne qui nécessite une thérapie active et, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la surveillance des évaluations radiologiques de la réponse au produit d'enquête, dans les 2 ans avant la première dose de traitement de l'étude, à l'exception des cancers de la peau superficiels, ou des tumeurs localisées de bas grade considérées guéri et non traité avec une thérapie systémique.
• D'autres conditions qui, de l'avis de l'enquêteur, compromettent la sécurité du patient ou la capacité du patient à terminer l'étude.