Zanzalintinib i kombinasjon med paclitaxel i tilbakevendende høykvalitets livmorkreft

Inkluderingskriterier:

• Diagnostisering av tilbakevendende, Figo grad 3 endometrioid, serøs eller blandet høykvalitets livmor eller endometrial kreft eller livmorkarsinarkom. Pasienter må ha opplevd enten forhåndsprogresjon på en platinabasert terapi eller intoleranse mot platina. Pasienter med DMMR- eller MSI-H-svulster eller målbare HER2-endringer er pålagt å ha mottatt tidligere terapi med passende målrettede midler.
• 1-2 Forhåndslinjer med kreftbehandling er tillatt.
• Personer som har fått tidligere behandling med trastuzumab, pembrolizumab eller dostarlimab, kan melde seg på studien. Bruk av disse midlene sammen eller som vedlikeholdsbehandling anses som 1 regime.
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 alvorlighetsgrad (CTCAE V5) fra bivirkninger (AES), inkludert immunrelaterte bivirkninger (IRAES), relatert til tidligere behandlinger, med mindre AE (er) er klinisk ubetydelig og/eller stabil på støttende terapi (f.eks. Fysiologisk erstatning av kortikosteroid). Lavgrad eller kontrollerte toksisiteter som alopecia, ≤ grad 2 hypomagnesemia, ≤ grad 2 nevropati er tillatt)
• Pasienter må ha sykdom som ikke kan styres ved lokal terapi.
• Målbar sykdom ved RECIST 1.1.
• Minst 18 år.
• ECOG -ytelsesstatus ≤ 2.

• Normal benmarg og organfunksjon innen 14 dager før første dose studiebehandling, som definert nedenfor:

  • Absolutt neutrofiltelling ≥ 1,5 K/Cumm uten granulocyttkolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker etter screening laboratorieprøveinnsamling.
  • Blodplater ≥ 100 k/cumm) uten transfusjon innen 2 uker etter screening laboratorieprøveinnsamling.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL uten transfusjon innen 2 uker før screening av laboratorieprøveinnsamling.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN (for personer med Gilberts sykdom ≤ 3 x ULN).
  • Alanin aminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN. For personer med dokumentert benmetastase alp ≤ 5 x uln. Serumkreatinin <1,5 x ULN eller beregnet eller målt kreatininclearance ≥ 40 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen)
  • INR ≤ 1,5 x iuln
  • APTT ≤ 1,2 x iuln
  • Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• Kvinnelige forsøkspersoner med barnebærende potensial må ikke være gravid ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være av fertilpotensial med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi, eller bilateral oophorektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneder med amenoré i en kvinne> 45 år-for-of-o-mot-o-mot-o-mo-mot-o-mot-o-mot-n-mot-mot-mot-mot-n-mot-mot-mot-mot-mot-a-mot-n- alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner <55 år av alder ha et serumfollikkelstimulerende hormon [FSH] -nivå> 40 MIU/ml for å bekrefte overgangsalderen). MERKNAD: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av medisinske poster, medisinsk undersøkelse eller medisinsk historieintervju av personalet for studierettstedet. Skulle en pasient bli gravid eller mistenke graviditet mens han deltar i denne studien, må den behandlende legen informeres umiddelbart.
• Effektene av zanzalintinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn og fordi kjemoterapeutiske midler er kjent for å være teratogene, må pasienter med barnehjemmet potensial gå med på å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barriere metode for prevensjon, avholdenhet) før studiet inntreden og gjennom 186 dager etter sist dose zanzalintinib eller Paclitaxel for Women of Childfiring Potential (WOCBP). En ekstra prevensjonsmetode, for eksempel en barriere -metode (f.eks. Kondom), er nødvendig. I tillegg må kvinner bli enige om ikke å donere egg (OVA, oocyte) med det formål å reproduksjon i løpet av de samme periodene.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB -godkjent skriftlig informert samtykkedokument. Juridisk autoriserte representanter kan signere og gi informert samtykke på vegne av deltakerne i studien.

Eksklusjonskriterier:

• Enhver tidligere behandling med Zanzalintinib
• En historie med annen malignitet med unntak av maligniteter som all behandling ble fullført minst 2 år før registrering og pasienten ikke har noen bevis for sykdom.
• Mottak av enhver type små molekylkinaseinhibitor (inkludert undersøkelseskinaseinhibitor) innen 2 uker før første dose av studiebehandling, eller tidligere behandling med en tyrosinkinaseinhibitor (TKI).
• Mottak av andre (ikke-studier) cytotoksisk cellegift, stråling, målrettet behandling eller immunoterapi (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før studiebehandlingen.
• Mottak av andre undersøkelsesmidler eller har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter studiebehandlingen.
• Strålebehandling for benmetastase i løpet av 2 uker, all annen strålebehandling innen 4 uker før første dose med studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider i løpet av 6 uker før første dose av studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre det er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert radiokirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose studiebehandling. Merk: Kvalifiserte personer må være nevrologisk asymptomatisk og uten kortikosteroidbehandling på påmeldingstidspunktet. Merk: Base av hodeskalllesjoner uten definitive bevis på paren eller hjerneparenky eller hjerneforvaltning er tillatt.

• Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin, direkte trombinhemmere) og blodplateinhibitorer (f.eks. CLOPIDOGREL).

  • Tillatte antikoagulantia er følgende:

    • Profylaktisk bruk av lavdose-aspirin for kardio-beskyttelse (per lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH).
    • Therapeutic doses of LMWH or anticoagulation with direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, edoxaban, or apixaban in subjects without known brain metastases who are on a stable dose of the anticoagulant for at least 1 week before first dose of study treatment without clinically significant hemorrhagic complications from the antikoagulasjonsregime. Merk: Personer må ha avbrutt orale antikoagulantia i løpet av 3 dager eller 5 halveringstid før første dose studiebehandling, avhengig av hva som er lengre.
• Eventuelle komplementære medisiner (f.eks. Uraltilskudd eller tradisjonelle kinesiske medisiner) for å behandle sykdommen som ble undersøkt i løpet av 2 uker før første dose studiebehandling.

• Emnet har ukontrollert, betydelig interstrøm eller nyere sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende forhold:

  • Ustabile eller forverrede kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, klasse 2 eller høyere, ustabil angina pectoris, ny-begynnende angina, alvorlige hjertearytmier (f.eks. Ventrikulær fladder, ventrikkelflimmer, torsader de poeng).
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP)> 140 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA]), hjerteinfarkt eller annen klinisk signifikant arteriell trombotisk og/eller iskemisk hendelse innen 6 måneder før første dose studiebehandling.
    • Lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikante venøse hendelser innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Personer med en diagnose av DVT innen 6 måneder er tillatt hvis asymptomatisk og stabil ved screening og er på en stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før første dose studiebehandling uten klinisk signifikant hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet. Merk: Fag som ikke trenger tidligere antikoagulasjonsbehandling kan være kvalifisert, men må diskuteres og godkjennes av hovedetterforskeren.
    • Tidligere historie om myokarditt.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er assosiert med høy risiko for perforering eller fistelformasjon:

    • Svulster som invaderer gi-t-trappen fra ytre viscera
    • Aktiv magesår, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, eller akutt pankreatitt
    • Akutt hindring av tarmen, gastrisk utløp eller pankreas- eller gallekanal innen 6 måneder før første dose med mindre årsaken til hindring definitivt styres og emnet er asymptomatisk
    • Abdominal fistel, perforering av gastrointestinal, tarmhindring eller intra-abdominal abscess innen 6 måneder før første dose. Merk: Fullstendig helbredelse av en intra-abdominal abscess må bekreftes før første dose studiebehandling.
    • Kjente gastriske eller spiserør
    • Ascites, pleural effusjon eller perikardvæske som krever drenering de siste 4 ukene
    • Hvis tolererer PO, kan tarmhindring inkluderes.
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse på> 0,5 ts (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks.
• Symptomatisk kavitating lungelesjon (er) eller endobronchial sykdom (asymptomatiske eller utstrålte lesjoner tillatt).
• Lesjoner som invaderer store blodkar inkludert, men ikke begrenset til, inferior vena cava, lungearterie eller aorta.

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Merk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotisk, antiviral) er tillatt.
  • Kjent infeksjon med akutt eller kronisk hepatitt B eller C, kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsvikt syndrom (AIDS) -relatert sykdom bortsett fra personer som oppfyller alle følgende kriterier: (1) på stabil antiretroviral terapi; (2) CD4+ T -celletall ≥ 200/ul; og (3) en uoppdagelig viral belastning. Merk: HIV -testing vil bli utført ved screening hvis og som kreves av lokal regulering. Merk: For å være kvalifiserte, tar deltakere som tar CYP -hemmere (f.eks. Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) eller CYP3 -indusere (Efavirenz) til et annet regime, inkludert disse medisinene 7 dager før initiering av studiebehandlingen. Anti-retrovirale terapier (ART) må ha blitt mottatt i minst 4 uker før den første dosen. Merk: CD4+ T -celletall, og viral belastning overvåkes per standard for omsorg av den lokale helsepersonell.
  • Alvorlig ikke-helbredende sår/magesår/beinbrudd. Merk: Ikke-helbredende sår eller magesår er tillatt hvis på grunn av tumorassosierte hudlesjoner.
  • Malabsorpsjonssyndrom.
  • Farmakologisk ukompensert, symptomatisk hypotyreose.
  • Moderat til alvorlig svekkelse av lever (Child-Pugh B eller C).
  • Krav til hemodialyse eller peritoneal dialyse.
  • Historie med solid organ eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Større operasjoner innen 8 uker før første dose med studiebehandling. Tidligere laparoskopiske operasjoner (dvs. nefrektomi) innen 4 uker før første dose med studiebehandling. Mindre kirurgi (f.eks. Enkel eksisjon, tannekstraksjon) innen 5 dager før første dose med studiebehandling. Fullstendig sårheling fra større eller mindre kirurgi må ha skjedd i det minste før første dose studiebehandling. Merk: Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgiske inngrep, inkludert biopsier, er ikke kvalifiserte.
• Korrigert QT -intervall beregnet av Fridericia Formula (QTCF)> 480 ms innen 14 dager per elektrokardiogram (EKG) før første dose studiebehandling. Merk: Triplikat EKG -evalueringer vil bli utført, og gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTCF vil bli brukt til å bestemme valgbarhet.
• Historien om psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre evnen til å oppfylle kravene til protokoll eller gi informert samtykke.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Manglende evne til å svelge tabletter eller innta en suspensjon enten oralt eller ved et nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) rør.
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet for komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
• En annen malignitet som krever aktiv terapi og etter etterforskerens mening ville forstyrre overvåking av radiologiske vurderinger av respons på undersøkelsesprodukt, innen 2 år før første dose med studiebehandling, bortsett fra overfladiske hudkreft, eller lokaliserte svulster med lav kvalitet som ble ansett kurert og ikke behandlet med systemisk terapi.
• Andre forhold, som etter etterforskerens mening ville kompromittere pasientens eller pasientens evne til å fullføre studien.