Занзалинтиниб в сочетании с паклитакселом при рецидивирующем раке матки высокой степени

Критерии включения:

• Диагностика рецидивного эндометриоидного, серозного или смешанного высококачественного матки или эндометриального рака или матки или карциносаркомы матки высокой или смешанного матки или эндометрии или карциносаркомы. Пациенты должны были испытывать либо предыдущее прогрессирование терапии на основе платины, либо непереносимость платины. Пациенты с опухолями DMMR или MSI-H или целевыми изменениями HER2 должны быть получены предварительной терапией с соответствующими целевыми агентами.
• 1-2 предыдущие линии противораковой терапии допускаются.
• Субъекты, которые получили предварительное лечение с помощью трастузумаба, пембролизумаба или достарлимаба, могут зарегистрироваться в исследовании. Использование этих агентов вместе или в качестве поддерживающей терапии считается 1 режимом.
• Восстановление до базового уровня или ≤ тяжести 1-го класса (CTCAE V5) из побочных эффектов (AES), включая нежелательные явления, связанные с иммунитетом (IRAES), связанные с любыми предыдущими лечениями, если только AE (ы) не являются клинически незначимыми и/или стабильными на вспомогательной терапии (например, физиологическая замена кортикостероида). Низкоклассная или контролируемая токсичность, такая как алопеция, ≤ гипомагнесемия 2 степени, ≤ ≤ невропатия 2 степени 2)
• Пациенты должны иметь заболевание, которое не может быть управляется местной терапией.
• Измеримое заболевание по определению 1.1.
• Не менее 18 лет.
• Состояние производительности ECOG ≤ 2.

• Нормальная функция костного мозга и органа в течение 14 дней до первой дозы обучения, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 К/камм без качества гранулоцитов-стимулирующих факторной поддержки в течение 2 недель после сбора образцов скрининга.
  • Тромбоциты ≥ 100 км/камм) без переливания в течение 2 недель после сбора образцов скрининга.
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл без переливания в течение 2 недель до сбора образцов лаборатории скрининга.
  • Всего билирубин ≤ 1,5 x iuln (для субъектов с болезнью Гилберта ≤ 3 x uln).
  • Аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат -аминотрансфераза (AST) и щелочная фосфатаза (ALP) ≤ 3 x Uln. Для субъектов с задокументированным метастазированием кости Alp ≤ 5 x Uln. Сывороточный креатинин <1,5 x uln или рассчитанный или измеренный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (с использованием уравнения Cockcroft-Gault)
  • Inr ≤ 1,5 x iuln
  • aptt ≤ 1,2 x iuln
  • Соотношение мочи к креатинину (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) креатинин
• Женщины-подданные детского потенциала не должны быть беременными на скрининге. Считается, что женщины-субъекты имеют детородный потенциал, если только один из следующих критериев не соблюдает: постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпинговая девчонка или двусторонняя оофорэктомия) или документированный статус в постменопаузе (определяемый как 12 месяцев аменореи у женщины> 45 лет. Возраст в отсутствие других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины <55 лет возраста должны иметь сывороточный фолликул, стимулирующий гормон [FSH]> 40 MIU/мл, чтобы подтвердить менопаузу). Примечание. Документация может включать в себя проверку медицинских карт, медицинское обследование или интервью с историей болезни персоналом. Если пациент забеременеет или подозревает беременность во время участия в этом исследовании, лечащий врач должен быть немедленно проинформирован.
• Влияние Zanzalintinib на развивающийся плод человека неизвестен. По этой причине, и поскольку известно, что химиотерапевтические агенты являются тератогенными, пациенты с детским потенциалом должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до начала исследования и через 186 дней после последней дозы Занзалинтиниб или или Паклитаксел для женщин с детским потенциалом (WOCBP). Требуется дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод (например, презерватив). Кроме того, женщины должны согласиться не сдавать яйца (OVA, ооцит) с целью размножения в эти же периоды.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB документ письменного информированного согласия. Юридически уполномоченные представители могут подписать и дать информированное согласие от имени участников исследования.

Критерии исключения:

• Любое предварительное лечение zanzalintinib
• История других злокачественных новообразований, за исключением злокачественных новообразований, для которых все лечение было завершено не менее чем за 2 года до регистрации, а пациент не имеет доказательств заболевания.
• Получение любого типа ингибитора малой молекул киназы (включая ингибитор исследования киназы) в течение 2 недель до первой дозы лечения исследования или любого предварительного лечения любым ингибитором тирозинкиназы (TKI).
• Получение любой другой (не изучаемой) цитотоксической химиотерапии, радиации, целевого лечения или иммунотерапии (включая исследование) в течение 4 недель до начала лечения.
• Получение любых других исследовательских агентов или получил исследовательский агент в течение 4 недель после начала учебного лечения.
• Обозначальная терапия при метастазировании костей в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы изучаемого лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы учебного лечения. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей лучевой терапии не имеют права.
• Известные метастазы в мозге или черепная эпидуральная болезнь, если только адекватно не лечится лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильно в течение по меньшей мере 4 недели до первой дозы исследования лечения. Примечание: подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и без лечения кортикостероидами во время регистрации. Примечание: разрешено основание поражений черепа без окончательных доказательств поражения дуральной или паренхимы в дурале или мозга.

• Сопутствующая антикоагуляция с пероральными антикоагулянтами (например, варфарин, прямые ингибиторы тромбина) и ингибиторы тромбоцитов (например, клопидогрел).

  • Разрешенные антикоагулянты следующие:

    • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно локальным применимым рекомендациям) и низко-дозы с низкой молекулярной гепаринами (LMWH).
    • Терапевтические дозы LMWH или антикоагуляции с ингибиторами прямого фактора XA Ривароксабан, Эдоксабан или Апиксабан у субъектов без известных метастазов в мозг, которые находятся в стабильной дозе антикоагулянта, по крайней мере, за 1 неделю до первой дозы лечения без клинически значимых геморрагических осложнений из Антикоагулярный режим. Примечание. Субъекты должны были прекратить пероральные антикоагулянты в течение 3 дней или 5 периодов полураспада до первой дозы учебного лечения, в зависимости от того, что дольше.
• Любые дополнительные лекарства (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения исследуемого заболевания в течение 2 недель до первой дозы учебного лечения.

• Субъект имеет неконтролируемые, значительные межклеры или недавние заболевания, включая, но не ограничиваясь, следующие условия:

  • Нестабильные или ухудшающиеся сердечно -сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность нью-йоркской кардиологической ассоциации класса 3 или 4, класс 2 или выше, нестабильный стенокардинг, новая стенокардия, серьезная сердечная аритмия (например, трепетание желудочков, фибрилляция желудочков, торсады de pointes).
    • Неконтролируемая гипертония, определенная как устойчивое артериальное давление (АД)> 140 мм рт.ст. Систолическое или> 90 мм рт.
    • Инсульт (включая временную ишемическую атаку [TIA]), инфаркт миокарда или другие клинически значимые артериальные тромботические и/или ишемические события в течение 6 месяцев до первой дозы лечения.
    • Эмболия легких (PE) или тромбоз глубокой вены (DVT) или предварительные клинически значимые венозные события в течение 3 месяцев до первой дозы изучения лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с диагнозом DVT в течение 6 месяцев разрешены, если несимптомно и стабильны при скрининге, и находятся в стабильной дозе антикоагулянта в течение по меньшей мере за 1 неделю до первой дозы лечения без клинически значимых геморрагических осложнений из режима антикоагуляции. Примечание. Субъекты, которые не требуют предварительной антикоагуляционной терапии, могут иметь право, но должны обсуждаться и одобрены главным исследователем.
    • Предыдущая история миокардита.

  • Желудочно -кишечные (GI) расстройства, в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свища:

    • Опухоли, вторгающиеся в GI-проезд из внешних визсеров
    • Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит или острый панкреатит
    • Острая обструкция кишечника, розетки желудка, поджелудочной железы или желчного протока в течение 6 месяцев до первой дозы, если причина обструкции не является окончательно управляемой, а субъект является бессимптомным
    • Фистула брюшной полости, желудочно-кишечная перфорация, обструкция кишечника или внутрибрюшное абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы учебного лечения.
    • Известные вариконы желудка или пищевода
    • Асцит, плевральный выпот или перикардиальная жидкость, требующая дренажа за последние 4 недели
    • Если допустить PO, может быть включена обструкция тонкой кишки.
• Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровоотпадение> 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроциты или другого анамнеза значительного кровотечения (например, легочного кровоизлияния) в течение 12 недель до первой дозы исследования лечения.
• Симптоматическое кавитационное легочное поражение (ы) или эндобронхиальное заболевание (допускаются бессимптомные или излучаемые поражения).
• Поражения, вторгающиеся на крупные кровеносные сосуды, включая, помимо прочего, нижнюю половую каву, легочную артерию или аорту.

• Другие клинически значимые расстройства, которые исключали бы безопасное участие в исследовании.

  • Активная инфекция, требующая системного лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается профилактическое антимикробное лечение (антибиотики, антимикотические, противовирусные).
  • Известная инфекция острым или хроническим гепатитом В или С, известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), связанного с заболеванием, за исключением субъектов, соответствующих всем следующим критериям: (1) при стабильной антиретровирусной терапии; (2) CD4+ T -клеток ≥ 200/мкл; и (3) неопределяемая вирусная нагрузка. ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВИЧ будет проводиться на скрининге, если требуется локальное регулирование. Примечание. Чтобы иметь право, участники, принимающие ингибиторы CYP (например, Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) или индукторы CYP3 (Efavirenz), должны измениться на другую режиму, не включающие эти препараты за 7 дней до начала изучаемого лечения. Антиретровирусная терапия (АРТ) должна была быть получена не менее 4 недель до первой дозы. ПРИМЕЧАНИЕ. Количество CD4+ T -клеток и вирусная нагрузка контролируется по стандарту ухода местным поставщиком медицинских услуг.
  • Серьезное нежиловая рана/язва/перелом кости. Примечание: не зажигающие раны или язвы разрешены, если из-за поражений кожи, ассоциированных с опухолью.
  • МАЛАБСПОДИТЕЛЬНЫЙ СИНДОР.
  • Фармакологически некомпенсированный, симптоматический гипотиреоз.
  • УДАЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПЕЧЕСКИХ ПЕРЕСОВОЙ ПЕЧИ (ПЕЧЕСКИЙ ПУГ B или C).
  • Требование гемодиализа или брюшной диализа.
  • История трансплантации твердого органа или аллогенных стволовых клеток.
• Основная хирургия за 8 недель до первой дозы учебного лечения. Предыдущие лапароскопические операции (то есть нефрэктомия) в течение 4 недель до первой дозы изучаемого лечения. Незначительная хирургия (например, простое удаление, экстракция зубов) в течение 5 дней до первой дозы учебного лечения. Полное заживление ран от крупной или незначительной хирургии должно было произойти, по крайней мере, до первой дозы учебного лечения. Примечание. Субъекты с клинически значимыми постоянными осложнениями из предыдущих хирургических процедур, включая биопсию, не имеют права.
• Скорректированный интервал QT, рассчитанная по формуле Fridericia (QTCF)> 480 мс в течение 14 дней на электрокардиограмму (ЭКГ) до первой дозы лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Будут выполнены трехкратные оценки ЭКГ, и среднее из этих 3 последовательных результатов для QTCF будет использоваться для определения права на участие.
• История психиатрического заболевания, вероятно, мешает способности соответствовать требованиям протокола или придать информированное согласие.
• Беременные или кормящие женщины.
• Неспособность проглотить таблетки или проглатывать суспензию перорально или назогастральной (NG) или гастростомической (PEG) трубки.
• Ранее выявил аллергию или гиперчувствительность к компонентам исследуемых составов лечения.
• Еще одна злокачественная опухоль, которая требует активной терапии и, по мнению исследователя, будет влиять на мониторинг рентгенологических оценок реакции на исследовательский продукт, в течение 2 лет до первой дозы лечения, за исключением поверхностных раков кожи или локализованных, низкокачественных опухолей вылечен и не лечится системной терапией.
• Другие условия, которые, по мнению исследователя, поставит под угрозу безопасность пациента или способность пациента завершать исследование.