Zanzalintinib in combinazione con paclitaxel nel carcinoma uterino di alto grado ricorrente

Criteri di inclusione:

• Diagnosi di carcinoma uterino o endometrio di alta qualità o carcinosarcoma uterino di alto grado o di carcinosarcoma uterino di alto grado o di alto grado o carcinosarcoma uterino. I pazienti devono aver sperimentato una precedente progressione su una terapia a base di platino o intolleranza al platino. I pazienti con tumori DMMR o MSI-H o alterazioni HER2 target per aver ricevuto una terapia precedente con agenti mirati appropriati.
• Sono consentite 1-2 linee precedenti di terapia anticancro.
• I soggetti che hanno ricevuto un trattamento precedente con trastuzumab, pembrolizumab o dostarlimab possono iscriversi allo studio. L'uso di questi agenti insieme o come terapia di mantenimento è considerato 1 regime.
• Recupero al basale o ≤ gravità di grado 1 (CTCAE V5) da eventi avversi (eventi avversi), compresi gli eventi avversi immuno-correlati (IRAES), relativi a eventuali trattamenti precedenti, a meno che non siano clinicamente non significativi e/o stabili sulla terapia di supporto. (EG, sostituzione fisiologica del corticosteroide). Tossicità di basso o controllata come l'alopecia, ipomagnesemia ≤ grado 2, sono consentite la neuropatia ≤ grado 2)
• I pazienti devono avere malattie che non possono essere gestite dalla terapia locale.
• Malattia misurabile mediante RECIST 1.1.
• Almeno 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2.

• Normale midollo osseo e funzione dell'organo entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio, come definito di seguito:

  • Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1,5 K/Cumm senza supporto per il fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dalla raccolta dei campioni di laboratorio di screening.
  • Piastrine ≥ 100 k/cumm) senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio di screening.
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL senza trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio.
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x iuln (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x Uln).
  • Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 x Uln. Per i soggetti con metastasi ossei documentate ALP ≤ 5 x Uln. Creatinina sierica <1,5 x ULN o clearance creatinina calcolata o misurata ≥ 40 ml/min (usando l'equazione di Cockcroft-Gault)
  • INR ≤ 1,5 x iuln
  • APTT ≤ 1,2 x iuln
  • Rapporto proteina-creatinina urinaria (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinina
• I soggetti femminili di potenziale che portano il bambino non devono essere incinte allo screening. I soggetti femminili sono considerati di potenziale di gravidanza a meno che non si soddisfi uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ooforectomia bilaterale) o stato postmenopausa documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna> 45 anni di- età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le femmine <55 anni di età devono avere un livello sierico di stimolazione del follicolo [FSH]> 40 miu/ml per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione di cartelle cliniche, esame medico o intervista di storia medica per personale del sito di studio. Se un paziente diventa incinta o sospetta una gravidanza durante la partecipazione a questo studio, il medico curante deve essere informato immediatamente.
• Gli effetti di Zanzalintinib sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti chemioterapici sono noti per essere teratogeni, i pazienti con potenziale grave per bambini devono concordare di usare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera del controllo delle nascite, astinenza) prima dell'ingresso dello studio e fino a 186 giorni dopo l'ultima dose di Zanzalintinib o Paclitaxel per donne del potenziale grave per bambini (WOCBP). È richiesto un ulteriore metodo contraccettivo, come un metodo di barriera (ad esempio, preservativo). Inoltre, le donne devono essere d'accordo a non donare le uova (OVA, ovocita) ai fini della riproduzione durante questi stessi periodi.
• Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto con IRB. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato a nome dei partecipanti allo studio.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi trattamento precedente con zanzalintinib
• Una storia di altra malignità ad eccezione dei neoplasie per le quali tutto il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha prove di malattia.
• Ricevuto di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi di piccola molecola (incluso inibitore della chinasi studiativa) entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio o di qualsiasi trattamento precedente con qualsiasi inibitore della tirosina chinasi (TKI).
• Ricevuta di qualsiasi altra chemioterapia citotossica (non-study), radiazioni, trattamento mirato o immunoterapia (incluso lo studio) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• Ricevuta di qualsiasi altro agente investigativo o ha ricevuto un agente investigativo entro 4 settimane dall'inizio del trattamento dello studio.
• Le radioterapia per le metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti dalle precedenti radioterapia non sono ammissibili.
• Metastasi cerebrali conosciute o malattie epidurali craniche se non adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Nota: i soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento corticosteroidi al momento dell'iscrizione. Nota: la base delle lesioni del cranio senza prove definitive del coinvolgimento parenchimale durale o cerebrale.

• Concomitante anticoagulazione con anticoagulanti orali (EG, warfarin, inibitori della trombina diretta) e inibitori piastrinici (EG, clopidogrel).

  • Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

    • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per cardio-protezione (per linee guida applicabili locali) e eparine a basso peso molecolare a basso dosaggio (LMWH).
    • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulazione con inibitori del fattore XA diretto Rivaroxaban, Edoxaban o Apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali conosciute che hanno una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose di studio in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative da Regime anticoagulante. Nota: i soggetti devono aver sospeso anticoagulanti orali entro 3 giorni o 5 emivite prima della prima dose di trattamento dello studio, a seconda di quale sia più a lungo.
• Eventuali farmaci complementari (ad es. Supplementi a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per curare la malattia in studio entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.

• Il soggetto ha una malattia non controllata, intercorrente significativa o recente, tra cui, ma non limitato a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari instabili o deteriorati:

    • Insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association Classe 3 o 4, classe 2 o superiore, angina pectoris instabile, angina di nuova insorgenza, gravi aritmie cardiache (ad es. Flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsades De Points).
    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa prolungata (BP)> 140 mM Hg sistolica o> 90 mM Hg diastolico nonostante un trattamento antiipertensivo ottimale.
    • Ictus (incluso l'attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altri eventi trombotici e/o ischemici clinicamente significativi clinicamente significativi entro 6 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio.
    • Embolia polmonare (PE) o trombosi vena profonda (DVT) o precedenti eventi venosi clinicamente significativi entro 3 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio. Nota: i soggetti con diagnosi di DVT entro 6 mesi sono consentiti se asintomatici e stabili allo screening e sono in dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose di trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante. Nota: i soggetti che non richiedono una terapia anticoagulante preventiva possono essere ammissibili ma devono essere discussi e approvati dal principale investigatore.
    • Storia precedente della miocardite.

  • Disturbi gastrointestinali (GI) compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistola:

    • Tumori che invadono il contratto GI dai visceri esterni
    • Malava dell'ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite o pancreatite acuta
    • L'ostruzione acuta dell'intestino, dell'outlet gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi prima della prima dose a meno che la causa di ostruzione sia gestita in modo definitivo e il soggetto è asintomatico
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose di trattamento dello studio.
    • Varici gastriche o esofagee conosciute
    • Ascite, versamento pleurico o fluido pericardico che richiede drenaggio nelle ultime 4 settimane
    • Se tollerare PO, è possibile includere l'ostruzione dell'intestino tenue.
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emoptysi di> 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad es. Emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
• Lesione polmonare cavitante sintomatica (S) o malattia endobronchiale (lesioni asintomatiche o irradiate consentite).
• Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni tra cui, ma non limitato a vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta.

• Altri disturbi clinicamente significativi che impedirebbero la partecipazione allo studio sicuro.

  • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico. Nota: sono ammessi trattamenti antimicrobici profilattici (antibiotici, antimicotici, antivirale).
  • Infezione nota con epatite B o C acuta o cronica, virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), ad eccezione dei soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri: (1) sulla terapia anti-retrovirale stabile; (2) conteggio delle cellule T CD4+ ≥ 200/µl; e (3) un carico virale non rilevabile. Nota: i test HIV verranno eseguiti allo screening se e come richiesto dal regolamento locale. Nota: essere ammissibili, i partecipanti che assumono inibitori del CYP (EG, Zidovudina, Ritonavir, Cobicistat, didanosina) o CYP3 (Efavirenz) devono passare a un regime diverso, incluso questi farmaci 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Le terapie anti-retrovirali (ART) devono essere state ricevute per almeno 4 settimane prima della prima dose. Nota: i conteggi delle cellule T CD4+ e la carico virale sono monitorate per standard di assistenza dal fornitore di assistenza sanitaria locale.
  • Frattura ferita/ulcera/ossa non cutanea grave. Nota: sono consentite ferite o ulcere non guarite se a causa delle lesioni cutanee associate al tumore.
  • Sindrome da malabsorbimento.
  • Ipotiroidismo sintomatico farmacologico non compensato.
  • Punteggio epatico da moderato a grave (Child-Pugh B o C).
  • Requisito per l'emodialisi o la dialisi peritoneale.
  • Storia di organo solido o trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Importante chirurgia entro 8 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Precedenti interventi laparoscopici (cioè nefrectomia) entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. La chirurgia minore (ad es. Eg semplice escissione, estrazione del dente) entro 5 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. La guarigione completa della ferita dalla chirurgia maggiore o minore deve essersi verificata almeno prima della prima dose di trattamento dello studio. Nota: i soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedenti procedure chirurgiche, comprese le biopsie, non sono ammissibili.
• Intervallo QT corretto calcolato dalla formula della frigo (QTCF)> 480 ms entro 14 giorni per elettrocardiogramma (ECG) prima della prima dose di trattamento dello studio. Nota: verranno eseguite valutazioni triplicate ECG e la media di questi 3 risultati consecutivi per QTCF verrà utilizzata per determinare l'idoneità.
• Storia di malattie psichiatriche che probabilmente interferirà con la capacità di soddisfare i requisiti di protocollo o consenso informato.
• Femmine incinta o in allattamento.
• Incapacità di deglutire compresse o ingerire una sospensione per via orale o mediante un tubo nasogastrico (Ng) o gastrostomia (PEG).
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni di trattamento dello studio.
• Un'altra neoplasia che richiede una terapia attiva e secondo l'opinione dell'investigatore interferirebbe con il monitoraggio delle valutazioni radiologiche della risposta al prodotto sperimentale, entro 2 anni prima della prima dose di trattamento dello studio, ad eccezione dei tumori della pelle superficiale o dei tumori localizzati di basso grado. Cured e non trattato con terapia sistemica.
• Altre condizioni, che secondo il parere dell'investigatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio.