Zanzalintinib i kombination med paklitaxel i återkommande högkvalitet livmodercancer

Inkluderingskriterier:

• Diagnos av återkommande, figo grad 3 endometrioid, serös eller blandad högkvalitet livmoder- eller endometrial cancer eller livmodercarcinosarkom. Patienter måste ha upplevt antingen föregående progression på en platina-baserad terapi eller intolerans mot platina. Patienter med DMMR- eller MSI-H-tumörer eller målbara HER2-förändringar krävs för att ha fått tidigare terapi med lämpliga riktade medel.
• 1-2 Tidigare linjer med anti-cancerterapi är tillåtna.
• Ämnen som har fått tidigare behandling med trastuzumab, pembrolizumab eller dostarlimab kan registrera sig i studien. Användning av dessa medel tillsammans eller som underhållsterapi betraktas som 1 regim.
• Återhämtning till baslinjen eller ≤ grad 1 svårighetsgrad (CTCAE V5) från biverkningar (AES), inklusive immunrelaterade biverkningar (IRAS), relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte AE (er) är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödjande terapi (t.ex. fysiologisk ersättning av kortikosteroid). Lågkvalitet eller kontrollerade toxiciteter såsom alopecia, ≤ grad 2 hypomagnesemia, ≤ grad 2 neuropati är tillåtna)
• Patienter måste ha sjukdom som inte kan hanteras genom lokal terapi.
• Mätbar sjukdom genom Recist 1.1.
• Minst 18 år.
• ECOG -prestationsstatus ≤ 2.

• Normal benmärgs- och organfunktion inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 K/CUMM utan granulocytkolonistimulerande faktorstöd inom två veckor efter insamling av screening av laboratorieprov.
  • Trombocyter ≥ 100 K/CUMM) utan transfusion inom två veckor efter screening av laboratorieprovsamling.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL utan transfusion inom två veckor före screening av laboratorieprovsamling.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x iuln (för personer med Gilberts sjukdom ≤ 3 x uln).
  • Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x uln. För personer med dokumenterad benmetastas alp ≤ 5 x uln. Serumkreatinin <1,5 x uln eller beräknat eller uppmätt kreatininclearance ≥ 40 ml/min (med Cockcroft-Gault-ekvation)
  • INR ≤ 1,5 x iuln
  • aptt ≤ 1,2 x iuln
  • Urinprotein-till-kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• Kvinnliga ämnen med barnbärande potential får inte vara gravida vid screening. Kvinnliga försökspersoner anses vara av fertildödande potential om inte ett av följande kriterier uppfylls: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månader av amenoré hos en kvinna> 45 år av- Ålder i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor <55 års ålder ha ett serumfollikelstimulerande hormon [FSH] -nivå> 40 MIU/ml för att bekräfta klimakteriet). Obs: Dokumentation kan inkludera granskning av medicinska journaler, medicinsk undersökning eller intervju för medicinsk historia av personalens personal. Om en patient blir gravid eller misstänkt graviditet när han deltar i denna studie måste den behandlande läkaren informeras omedelbart.
• Effekterna av zanzalintinib på det utvecklande mänskliga fostret är okända. Av detta skäl och eftersom kemoterapeutiska medel är kända för att vara teratogena, måste patienter med barnbärande potential gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll, avhållsamhet) före studieinträde och genom 186 dagar efter sista dos av zanzalintinib eller barriärmetod Paclitaxel för kvinnor med barnbärande potential (WOCBP). En ytterligare preventivmetod, såsom en barriärmetod (t.ex. kondom), krävs. Dessutom måste kvinnor gå med på att inte donera ägg (OVA, oocyt) för reproduktionssyftet under samma perioder.
• Möjlighet att förstå och vilja att underteckna ett IRB -godkänt skriftligt informerat samtyckesdokument. Rättsligt auktoriserade representanter kan underteckna och ge informerat samtycke för studiedeltagarnas vägnar.

Uteslutningskriterier:

• Varje tidigare behandling med zanzalintinib
• En historia av annan malignitet med undantag för maligniteter för vilken all behandling genomfördes minst 2 år före registrering och patienten har inga bevis på sjukdom.
• Mottagande av alla typer av liten molekylkinasinhibitor (inklusive undersökningskinasinhibitor) inom två veckor före första dosen av studiebehandlingen, eller någon tidigare behandling med någon tyrosinkinasinhibitor (TKI).
• Mottagande av någon annan (icke-studie) cytotoxisk kemoterapi, strålning, riktad behandling eller immunterapi (inklusive undersökning) inom fyra veckor före studiestart.
• Mottagande av andra utredningsagenter eller har fått en utredningsagent inom fyra veckor efter början av studiebehandlingen.
• Strålterapi för benmetastas inom två veckor, någon annan strålterapi inom fyra veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Ämnen med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålterapi är inte berättigade.
• Kända hjärnmetastaser eller kraniell epidural sjukdom såvida inte tillräckligt behandlades med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabil i minst fyra veckor före första dos av studiebehandling. Obs: Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymptomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid anmälan. OBS: Basen av skalle -lesioner utan definitiva bevis på att dukymalt involvering är tillåtna.

• Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombinhämmare) och blodplättshämmare (t.ex. klopidogrel).

  • Tillåtet antikoagulantia är följande:

    • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (per lokala tillämpliga riktlinjer) och låg dos låg molekylvikt hepariner (LMWH).
    • Therapeutic doses of LMWH or anticoagulation with direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, edoxaban, or apixaban in subjects without known brain metastases who are on a stable dose of the anticoagulant for at least 1 week before first dose of study treatment without clinically significant hemorrhagic complications from the Antikoaguleringsregim. Obs: Ämnen måste ha avbrutit orala antikoagulantia inom 3 dagar eller 5 halveringstid före den första dosen av studiebehandlingen, beroende på vad som är längre.
• Eventuella kompletterande mediciner (t.ex. örttillskott eller traditionella kinesiska läkemedel) för att behandla sjukdomen som studeras inom två veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

• Ämnet har okontrollerat, betydande intercurrent eller ny sjukdom inklusive, men inte begränsad till, följande villkor:

  • Instabila eller försämrade hjärt -kärlstörningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association Class 3 eller 4, klass 2 eller högre, instabil angina pectoris, ny-början angina, allvarliga hjärtarytmier (t.ex. ventrikelfladder, ventrikelflimmer, torsades de pekar).
    • Okontrollerad hypertoni definierad som varaktig blodtryck (BP)> 140 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk trots optimal antihypertensiv behandling.
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt eller annan kliniskt signifikant arteriell trombotisk och/eller ischemisk händelse inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
    • Lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) eller tidigare kliniskt signifikanta venhändelser inom tre månader före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Ämnen med en diagnos av DVT inom 6 månader är tillåtna om asymptomatiska och stabila vid screening och är på en stabil dos av antikoagulanten i minst en vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoaguleringsregimen. Obs: Ämnen som inte behöver tidigare antikoagulationsterapi kan vara berättigade men måste diskuteras och godkännas av huvudutredaren.
    • Tidigare historia om myokardit.

  • Gastrointestinal (GI) störningar inklusive de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Tumörer som invaderar GI-trakten från extern inniskura
    • Aktiv peptisk sårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation eller akut pankreatit
    • Akut hindring av tarm, gastrisk utlopp eller bukspottkörtel- eller gallvägskanal inom 6 månader före första dosen såvida inte orsaken till hindring definitivt hanteras och ämnet är asymptomatiskt
    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruktion eller intra-abdominal abscess inom 6 månader före första dosen. Obs: Fullständig läkning av en intra-abdominal abscess måste bekräftas före den första dosen av studiebehandling.
    • Kända gastriska eller esophageala varicer
    • Ascites, pleural effusion eller perikardvätska som kräver dränering under de senaste fyra veckorna
    • Om du tolererar PO kan tunntarmshinder inkluderas.
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av> 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• Symtomatisk kaviterande lungskada (er) eller endobronchial sjukdom (asymptomatiska eller utstrålade lesioner tillåtna).
• Lesioner som invaderar stora blodkärl inklusive, men inte begränsat till, underlägsen vena cava, lungartär eller aorta.

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

  • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling. Obs: Profylaktiska antimikrobiella behandlingar (antibiotika, antimykotiska, antivirala) är tillåtna.
  • Känd infektion med akut eller kronisk hepatit B eller C, känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) -relaterad sjukdom utom för personer som uppfyller alla följande kriterier: (1) vid stabil anti-retroviral terapi; (2) CD4+ T -cellantal ≥ 200/ul; och (3) en odetekterbar viral belastning. Obs: HIV -testning kommer att utföras vid screening om och som krävs enligt lokal reglering. Obs: För att vara berättigade måste deltagare som tar CYP -hämmare (t.ex. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosine) eller CYP3 -inducerare (Efavirenz) ändras till en annan regim som inte inkluderar dessa läkemedel 7 dagar före initiering av studiebehandling. Anti-retrovirala terapier (ART) måste ha mottagits i minst fyra veckor före den första dosen. Obs: CD4+ T -cellantal och viral belastning övervakas per vårdstandard av den lokala vårdgivaren.
  • Allvarligt icke-hemligt sår/sår/benfraktur. Obs: Icke-lejande sår eller sår är tillåtna om de beror på tumörassocierade hudskador.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Farmakologiskt okompenserad, symptomatisk hypotyreos.
  • Måttlig till svår levernedsättning (barn-pugh B eller C).
  • Krav på hemodialys eller peritoneal dialys.
  • Historia av fast organ eller allogen stamcellstransplantation.
• Stora kirurgi inom 8 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Tidigare laparoskopiska operationer (dvs nefrektomi) inom fyra veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Mindre kirurgi (t.ex. enkel excision, tandekstraktion) inom 5 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större eller mindre kirurgi måste ha inträffat åtminstone före den första dosen av studiebehandling. Obs: Ämnen med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare kirurgiska ingrepp, inklusive biopsier, är inte berättigade.
• Korrigerat QT -intervall beräknat av Fridericia -formeln (QTCF)> 480 ms inom 14 dagar per elektrokardiogram (EKG) före första dos av studiebehandling. Obs: Triplikat EKG -utvärderingar kommer att utföras och genomsnittet av dessa 3 på varandra följande resultat för QTCF kommer att användas för att bestämma behörigheten.
• Historia om psykiatrisk sjukdom som sannolikt kommer att störa förmågan att uppfylla protokollkraven eller ge informerat samtycke.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Oförmåga att svälja tabletter eller äta en suspension antingen oralt eller av ett nasogastriskt (NG) eller gastrostomi (PEG) -rör.
• Tidigare identifierade allergi eller överkänslighet för komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
• En annan malignitet som kräver aktiv terapi och enligt utredarens åsikt skulle störa övervakning av radiologiska bedömningar av svar på undersökningsprodukt, inom två år före den första dosen av studiebehandling, med undantag för ytliga hudcancer, eller lokaliserade, lågklassiga tumörer som bedöms botad och inte behandlad med systemisk terapi.
• Andra tillstånd, som enligt utredarens åsikt skulle äventyra patientens eller patientens förmåga att slutföra studien.