Zanzalintinib w połączeniu z paklitakselem w nawracającym raku macicy wysokiego stopnia

Kryteria włączenia:

• Diagnoza nawracającego, endometrioidu FIGO 3, surowicznego lub mieszanego raka macicy lub raka endometrium lub raku raka macicy. Pacjenci musieli doświadczyć wcześniejszej progresji terapii opartej na platynie lub nietolerancji na platynę. Pacjenci z guzami DMMR lub MSI-H lub ukierunkowane zmiany HER2 są zobowiązani do otrzymania wcześniejszej terapii odpowiednimi środkami.
• 1-2 wcześniejsze linie terapii przeciwnowotworowej są dozwolone.
• Osoby, które wcześniej otrzymali trastuzumab, pembrolizumab lub dostarlimab, mogą włączyć się do badania. Zastosowanie tych środków razem lub jako terapia podtrzymująca jest uważane za 1 schemat.
• Odzyskiwanie do wartości wyjściowej lub ≤ stopnia 1 (CTCAE V5) z zdarzeń niepożądanych (AES), w tym zdarzeń niepożądanych związanych z odpornością (IRAFE), związane z wszelkimi wcześniejszymi metodami leczenia, chyba że AE (AE (-a) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w leczeniu wspomagającym leczenie wspomagającym (np. Fizjologiczne zastąpienie kortykosteroidów). Dozwolone są niskie lub kontrolowane toksyczności, takie jak łysienie, ≤ hipomagnezemia stopnia 2, ≤ neuropatia stopnia 2)
• Pacjenci muszą mieć chorobę, której nie można zarządzać za pomocą miejscowej terapii.
• Mialny choroba przez Recist 1.1.
• Co najmniej 18 lat.
• Status wydajności ECOG ≤ 2.

• Normalne funkcjonowanie szpiku kostnego i narządów w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badań leczenia, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 k/cumm bez wspornika czynnika stymulującego kolonię granulocytów w ciągu 2 tygodni od badań przesiewowych próbek laboratoryjnych.
  • Płytki krwi ≥ 100 k/cumm) bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od zbierania próbek laboratoryjnych.
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed badaniem badań laboratoryjnych.
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x IULN (dla osób z chorobą Gilberta ≤ 3 x ULN).
  • Aminotransferaza alaniny (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 XLN. Dla pacjentów z udokumentowaną przerzuty do kości ALP ≤ 5 x ULN. Surowica kreatynina <1,5 x łokci lub obliczona lub zmierzona klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (przy użyciu równania Cockcroft-gault)
  • INR ≤ 1,5 x iuln
  • aptt ≤ 1,2 x iuln
  • Stosunek białka moczu do kreatyniny (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatynina
• Samice osób o potencjale dzieci nie mogą być w ciąży podczas badań przesiewowych. Uważa się, że kobiety są uważane za potencjał dzieci, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów: stała sterylizacja (histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronna wycięcie jajnik) lub udokumentowano status po menopauzie (zdefiniowany jako 12 miesięcy amenorhei u kobiety> 45 lat z okazji 45 lat z okazji wiek przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety <55 lat w wieku muszą mieć hormon stymulujący pęcherzyki w surowicy [FSH] poziom> 40 miu/ml, aby potwierdzić menopauzę). UWAGA: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badanie lekarskie lub wywiad z historią medyczną przez personel miejsca w badaniu. Jeśli pacjent zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę podczas uczestnictwa w tym badaniu, lekarz lekalny musi zostać natychmiast poinformowany.
• Wpływ zanzalintinib na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ wiadomo, że środki chemioterapeutyczne są teratogenne, pacjenci o potencjale zawierającym dzieci muszą zgodzić się na zastosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metoda kontroli urodzeń lub bariery, abstynencja) przed badaniem i przez 186 dni po ostatniej dawce Zanzalintinib lub Paklitaksel dla kobiet o potencjale zawierającym dzieci (WOCBP). Wymagana jest dodatkowa metoda antykoncepcyjna, taka jak metoda barierowa (np. Prezerwata). Ponadto kobiety muszą zgodzić się nie przekazywać jaj (OVA, oocyt) w celu rozmnażania się w tych samych okresach.
• Zdolność do zrozumienia i gotowości do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody. Upoważnieni przedstawiciele prawnie mogą podpisać i wyrażać świadomą zgodę w imieniu uczestników badania.

Kryteria wykluczenia:

• Wszelkie wcześniejsze leczenie Zanzalintinib
• Historia innych nowotworów nowotworów, z wyjątkiem nowotworów złośliwych, dla których całe leczenie zostało zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma dowodów na chorobę.
• Otrzymanie dowolnego rodzaju inhibitora kinazy małej cząsteczki (w tym badań inhibitor kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia lub jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia dowolnym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI).
• Otrzymanie jakiejkolwiek innej (niestosowania) chemioterapii cytotoksycznej, promieniowania, ukierunkowanego leczenia lub immunoterapii (w tym badań) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego.
• Otrzymanie jakichkolwiek innych czynników badawczych lub otrzymał czynnik badawczy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, każda inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania. Leczenie ogólnoustrojowe radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badania. Osoby z klinicznie istotnymi ciągłymi powikłaniami z wcześniejszej radioterapii nie są uprawnieni.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, chyba że odpowiednio leczona radioterapią i/lub operacją (w tym radiochirurgią) i stabilną przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leczenia. Uwaga: Kwalifikujący się osoby muszą być neurologicznie bezobjawowe i bez leczenia kortykosteroidami w momencie rejestracji. Uwaga: Dozwolone są podstawa zmian czaszki bez ostatecznych dowodów na zaangażowanie miąższowe oporne lub mózgu.

• Współczesne leki przeciwzakrzepowe z doustnymi przeciwzakrzepulantami (np. Warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny) i inhibitory płytek krwi (np. Klopidogrel).

  • Dozwolone antykoagulanty są następujące:

    • Profilaktyczne stosowanie niskiej dawki aspiryny do ochrony sercowo-ochronnej (na lokalne obowiązujące wytyczne) i heparyny niskiej masy cząsteczkowej niskiej masy cząsteczkowej (LMWH).
    • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika XA Rivaroxaban, edoksaban lub apiksaban u pacjentów bez znanych przerzutów mózgu, które są na stabilnej dawce przeciwzakrzepu przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badawczego bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych krwotocznych Schemat przeciwzakrzepu. Uwaga: Badani musieli przerwać doustne antykoagulanty w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badania, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, co jest dłuższe.
• Wszelkie uzupełniające się leki (np. Suplementy ziołowe lub tradycyjne chińskie leki) w celu leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badania.

• Podmiot ma niekontrolowane, znaczące choroby międzykresowe lub niedawne, w tym między innymi następujące warunki:

  • Niestabilne lub pogarszające się zaburzenia sercowo -naczyniowe:

    • Zorganizująca niewydolność serca New York Heart Association Class 3 lub 4, klasa 2 lub wyższa, niestabilna dławica piersiowa, nowa dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca (np., Trzepotanie komorowe, fibracja komorowa, Torsades de Pointes).
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymane ciśnienie krwi (BP)> 140 mm Hg skurczowe lub rozkurczowe> 90 mm pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
    • Udar mózgu (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne zdarzenie tętnicze zakrzepotyczne i/lub niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badania.
    • Zstraszanie płucne (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze klinicznie istotne zdarzenia żylne w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leczenia. UWAGA: Osobnicy z rozpoznaniem DVT w ciągu 6 miesięcy są dozwolone, jeśli bezobjawowe i stabilne podczas badań przesiewowych i są na stabilnej dawce antykoagulantu przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leczenia bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych wynikających z przepisów przeciwzakrzepowych. Uwaga: Badani, którzy nie wymagają wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą być kwalifikowalne, ale muszą być omówione i zatwierdzone przez głównego badacza.
    • Wcześniejsza historia zapalenia mięśnia sercowego.

  • Zaburzenia żołądkowo -jelitowe (GI), w tym obawy związane z wysokim ryzykiem perforacji lub tworzenia się przetoki:

    • Guzy atakujące gi-tract z wnętrzności zewnętrznej
    • Aktywna choroba wrzodowa, zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie żółwia, objawowe zapalenie żółciowe lub zapalenie wyrostka robaczkowego lub ostre zapalenie trzustki
    • Ostra niedrożność jelit, gniazdka żołądka lub przewodu trzustki lub żółci w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, chyba że przyczyna niedrożności jest definitywnie zarządzana, a podmiot bezobjawowy jest bezobjawowy
    • Przetoka brzusza, perforacja żołądkowo-jelitowa, niedrożność jelit lub ropień śródbrzusza w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. Uwaga: Całkowite gojenie ropnia w jamie brzusznej należy potwierdzić przed pierwszą dawką leczenia badanego.
    • Znane żylaki żołądka lub przełyku
    • Wodobsolowie, wysięk opłucnowy lub płyn osierdziowy wymagający drenażu w ciągu ostatnich 4 tygodni
    • W przypadku tolerowania PO można uwzględnić niedrożność jelita cienkiego.
• Klinicznie istotne krwiomocz, hematemezza lub krwiopochłanianie> 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub innej historii znacznego krwawienia (np. Krwotok płuc) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia.
• Objawowe kawitacyjne zmiany płucne lub chorobę endobronochialną (dozwolone zmiany bezobjawowe lub promieniowane).
• Zmiany atakujące główne naczynie krwionośne, w tym między innymi, dolną żyłą główną, tętnicę płucną lub aorta.

• Inne klinicznie istotne zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczne uczestnictwo w badaniu.

  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. UWAGA: Dozwolone są profilaktyczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe (antybiotyki, przeciwdziałanie, przeciwwirusowe).
  • Znane zakażenie ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS) związanych z chorobą, z wyjątkiem osób spełniających wszystkie następujące kryteria: (1) w sprawie stabilnej terapii przeciwretrowirusowej; (2) liczba komórek T CD4+ ≥ 200/µl; oraz (3) niewykrywalne obciążenie wirusowe. Uwaga: Testy HIV będą wykonywane podczas badań przesiewowych, jeśli i zgodnie z wymogami lokalnej regulacji. Uwaga: Aby być kwalifikowalni, uczestnicy przyjmujący inhibitory CYP (np. Zidovudyna, rytonawir, kobicistat, didanozyna) lub induktory CYP3 (Efawirenz) muszą zmienić się na inny schemat, nie uwzględniając tych leków 7 dni 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Terapie przeciwretrowirusowe (ART) musiały być odbierane przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką. Uwaga: Liczba komórek T CD4+ i obciążenie wirusowe są monitorowane na standard opieki przez lokalnego dostawcę opieki zdrowotnej.
  • Poważne złamanie rany/wrzód/wrzód/kości. Uwaga: rany lub wrzody nie docierające są dozwolone, jeśli z powodu zmian skóry związanych z nowotworami.
  • Zespół Malabsorpcji.
  • Farmakologicznie nieskompensowany, objawowy niedoczynność tarczycy.
  • Umiarkowane do ciężkiego zaburzenia wątroby (dziecko-Pugh B lub C).
  • Wymaganie hemodializy lub dializy otrzewnej.
  • Historia przeszczepu narządów stałego lub allogenicznego komórek macierzystych.
• Główna operacja w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką badań. Wcześniejsze operacje laparoskopowe (tj. Nefrektomia) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania. Drobna operacja (np. Proste wycięcie, ekstrakcja zębów) w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką badania. Całkowite gojenie się ran po poważnej lub niewielkiej operacji musiało wystąpić przynajmniej przed pierwszą dawką badania. Uwaga: Osoby z klinicznie istotnymi ciągłymi powikłaniami z wcześniejszych zabiegów chirurgicznych, w tym biopsji, nie są kwalifikowalni.
• Skorygowany interwał QT obliczony przez wzór Fridericia (QTCF)> 480 ms w ciągu 14 dni na elektrokardiogram (ECG) przed pierwszą dawką badanego obróbki. UWAGA: Zostaną przeprowadzone oceny EKG trzykrotnie, a średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTCF zostanie wykorzystana do ustalenia kwalifikowalności.
• Historia chorób psychicznych, która może zakłócać zdolność do przestrzegania wymagań protokołu lub udzielenia świadomej zgody.
• Kobiety w ciąży lub karmiące.
• Niezdolność do przełknięcia tabletek lub spożywania zawiesiny doustnie lub przez rurkę nosowo -nośnikową (NG) lub gastrostomii (PEG).
• Wcześniej zidentyfikowano alergię lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczenia.
• Kolejne nowotwory, które wymaga aktywnej terapii, a zdaniem badacza zakłóciłaby monitorowanie oceny radiologicznej odpowiedzi na produkt badawczy, w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką badania, z wyjątkiem powierzchownych nowotworów skóry lub zlokalizowanych nowotworów niskiego stopnia uznanych wyleczone i nie leczone terapią ogólnoustrojową.
• Inne warunki, które zdaniem badacza zagroziłyby bezpieczeństwu pacjenta lub zdolności pacjenta do ukończenia badania.