Zanzalintinib v kombinaci s paclitaxelem při opakujícím se rakovině dělohy s vysokým stupněm

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza recidivujícího endometridního, serózního nebo smíšeného rakoviny dělohy nebo endometria nebo karcinomu dělohy FIGO. Pacienti musí zažít buď předchozí progresi na terapii na bázi platiny nebo intoleranci na platinu. Pacienti s nádory DMMR nebo MSI-H nebo cílové změny HER2 jsou povinni dostávat předchozí terapii s vhodnými cílenými činidly.
• 1-2 předchozí linie protirakovinné terapie jsou povoleny.
• Do studie se mohou přihlásit subjekty, které dostávaly předchozí léčbu s trastuzumabem, pembrolizumabem nebo dostarlimabem. Použití těchto látek dohromady nebo jako udržovací terapie se považuje za 1 režim.
• Zotavení na výchozí nebo ≤ závažnost stupně 1 (CTCAE V5) z nežádoucích účinků (AES), včetně imunitních nežádoucích účinků (IRAE), související s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní na podpůrné terapii na podpůrné terapii (např. Fyziologická náhrada kortikosteroidu). Hypomagnezie s nízkou nebo kontrolovanou toxicitou, jako je alopecie, ≤ stupeň 2, ≤ stupeň 2 neuropatie je povolena)
• Pacienti musí mít onemocnění, které nelze zvládnout místní terapií.
• Měřitelné onemocnění RECIST 1.1.
• Nejméně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.

• Normální kostní dřeně a orgánové funkce do 14 dnů před první dávkou studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 K/CUMM bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 2 týdnů od screeningu laboratorního sběru vzorků.
  • Destičky ≥ 100 k/cumm) bez transfúze do 2 týdnů od screeningu laboratorního sběru vzorků.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl bez transfúze do 2 týdnů před screeningovým laboratorním vzorkem.
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x iuln (pro subjekty s Gilbertovou chorobou ≤ 3 x Uln).
  • Alanine aminotransferáza (ALT), aspartát aminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x Uln. U subjektů s zdokumentovanou kostní metastáza ALP ≤ 5 x Uln. Sérový kreatinin <1,5 x ULN nebo vypočtený nebo měřená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (pomocí rovnice Cockcroft-Gault)
  • INR ≤ 1,5 x iuln
  • aptt ≤ 1,2 x iuln
  • Poměr moči-kreatinin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• Při screeningu nesmí být těhotné ženské subjekty potenciálu nesoucího dítě. Subjekty jsou považovány za potenciál s porodem, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingomie nebo bilaterální oophorektomie) nebo zdokumentované postmenopauzální stav (definované jako 12 měsíců amenorea (definované jako 12 měsíců amenorea (definované jako 12 měsíců amenorea věk v nepřítomnosti jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy <55 let věku, aby se potvrdila menopauza). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat přezkoumání lékařských záznamů, lékařského vyšetření nebo rozhovoru pro lékařskou historii zaměstnanci studie. Pokud pacient otěhotní nebo má podezření na těhotenství při účasti na této studii, musí být léčba lékař okamžitě informována.
• Účinky zanzalintinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že chemoterapeutická činidla jsou teratogenní, musí pacienti s potenciálem nesoucímu dítěti souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly antikoncepce) před vstupem do studie a po 186 dnech po poslední dávce zanzalintinibu nebo PACLITAXEL PRO ŽENY POTENTIVNÍHO POTENTIKALU pro děti (WOCBP). Je vyžadována další antikoncepční metoda, jako je metoda bariéry (např. Kondom). Kromě toho musí ženy souhlasit s tím, že nebudou darovat vejce (OVA, OOCYTE) za účelem reprodukce během stejných období.
• Schopnost porozumět a ochotu podepsat IRB schválený písemný dokument informovaného souhlasu. Legálně oprávnění zástupci mohou podepsat a poskytnout informovaný souhlas jménem účastníků studie.

Kritéria pro vyloučení:

• Jakékoli předchozí ošetření zanzalintinibem
• Historie jiné malignity s výjimkou malignit, pro které byla veškerá léčba dokončena nejméně 2 roky před registrací a pacient nemá důkaz onemocnění.
• Přijetí jakéhokoli typu inhibitoru malé molekuly kinázy (včetně inhibitoru výzkumu kinázy) do 2 týdnů před první dávkou po studijní léčbě nebo jakékoli předchozí léčbě inhibitorem tyrosin kinázy (TKI).
• Přijetí jakékoli jiné (nestudní) cytotoxické chemoterapie, záření, cílené léčby nebo imunoterapie (včetně vyšetřovací) do 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Přijetí jakýchkoli jiných vyšetřovacích agentů nebo obdržel vyšetřovacího agenta do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
• Radiační terapie pro kostní metastázy do 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy do 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud není adekvátně léčeno radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Způsobilé subjekty musí být neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidů v době zápisu. Poznámka: Je povolena základna lézí lebky bez definitivního důkazu duralu nebo parenchymálního postižení mozku.

• Současná antikoagulace perorálním antikoagulancí (např. Warfarin, přímé inhibitory trombinu) a inhibitory destiček (např. Klopidogrel).

  • Povolené antikoagulanty jsou následující:

    • Profylaktické použití aspirinu s nízkou dávkou pro ochranu proti kardiodu (podle místních použitelných pokynů) a nízkodávkových heparinů s nízkou dávkou molekulových hmotnosti (LMWH).
    • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímým faktorem XA inhibitory rivaroxaban, edoxaban nebo apixaban u subjektů bez známých mozkových metastáz, které jsou ve stabilní dávce antikoagulačního látky po dobu nejméně 1 týdne před první dávkou studijního léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z Antikoagulační režim. Poznámka: Subjekty musí před první dávkou studijní léčby přerušit perorální antikoagulanty do 3 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
• Jakékoli komplementární léky (např. Bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky), které se zacházejí se studovaným onemocněním do 2 týdnů před první dávkou po studijní léčbě.

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné nemoci, včetně, ale nejen, následující podmínky:

  • Nestabilní nebo zhoršující se kardiovaskulární poruchy:

    • Kongrestivní srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, třídy 2 nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, angina s novým nástupem, vážná srdeční arytmie (např. Flutter komory, komorová fibrilace, torsades de pointes).
    • Nekontrolovaná hypertenze definována jako trvalý krevní tlak (BP)> 140 mm Hg systolického nebo> 90 mm Hg diastolického navzdory optimální antihypertenzivní léčbě.
    • Monda (včetně přechodného ischemického útoku [TIA]), infarktu myokardu nebo jiné klinicky významné arteriální trombotické a/nebo ischemické události do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
    • Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významné žilní příhody do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Subjekty s diagnózou DVT do 6 měsíců jsou povoleny, jsou -li asymptomatický a stabilní při screeningu a jsou na stabilní dávce antikoagulance po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu. Poznámka: Subjekty, které nevyžadují předchozí antikoagulační terapii, mohou být způsobilé, ale musí být diskutovány a schváleny hlavním vyšetřovatelem.
    • Předchozí historie myokarditidy.

  • Poruchy gastrointestinálního (GI) včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěl:

    • Nádory napadající GI-trakt z externího vnitřnosti
    • Aktivní peptické onemocnění vředů, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida nebo akutní pankreatitida
    • Akutní obstrukce střeva, zásuvky žaludku nebo pankreatu nebo biliárního potrubí do 6 měsíců před první dávkou, pokud není příčina překážky definitivně spravována a subjekt je asymptomatický
    • Abdominální píštěle, gastrointestinální perforace, obstrukce střev nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před první dávkou. Poznámka: Úplné hojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.
    • Známé varixy žaludeční nebo jícnu
    • Ascites, pleurální výtok nebo perikardiální tekutina vyžadující drenáž za poslední 4 týdny
    • Pokud toleruje PO, může být zahrnuta obstrukce tenkého střeva.
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptysis> 0,5 lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. Plicní krvácení) do 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Symptomatická kavitační plicní léze (y) nebo endobourní onemocnění (asymptomatické nebo vyzařované léze povolené).
• Léze napadající hlavní krevní cévu včetně, ale nejen, dolního vena cava, plicní tepny nebo aorty.

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečné účast na studii.

  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. POZNÁMKA: Jsou povolena profylaktická antimikrobiální léčba (antibiotika, antimykotická, antivirová).
  • Známá infekce akutní nebo chronickou hepatitidou B nebo C, známým virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromem imunodeficience (AIDS), s výjimkou subjektů splňujících všechna následující criteria: (1) při stabilní anti-retrovirové terapii; (2) počet CD4+ T buněk ≥ 200/ul; a (3) nezjistitelnou virovou zátěž. Poznámka: Testování HIV bude provedeno při screeningu, pokud a jak vyžaduje místní regulace. Poznámka: Aby byli způsobilí, účastníci užívající inhibitory CYP (např. Zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) nebo induktory CYP3 (Efavirenz) se musí změnit na jiný režim bez těchto léků 7 dní před zahájením studijní léčby. Anti-retrovirové terapie (ART) musely být přijato po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou. Poznámka: Počty CD4+ T buněk a virová zátěž je sledována na standard péče místním poskytovatelem zdravotní péče.
  • Vážná neléčivá rána/vřed/zlomenina kosti. POZNÁMKA: Nevyhovující rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny kožními lézemi spojenými s nádorem.
  • Syndrom malabsorpce.
  • Farmakologicky nekompenzovaný, symptomatický hypotyreózu.
  • Mírné až těžké poškození jater (dítě-pugh B nebo C).
  • Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
  • Historie pevného orgánu nebo alogenní transplantace kmenových buněk.
• Hlavní chirurgie do 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Předchozí laparoskopické operace (tj. Nefrektomie) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Drobná chirurgie (např. Jednoduchá excize, extrakce zubů) do 5 dnů před první dávkou studijní léčby. Úplné hojení ran z velké nebo menší chirurgické zákroky muselo dojít alespoň před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Subjekty s klinicky relevantními komplikacemi z předchozích chirurgických zákroků, včetně biopsií, nejsou způsobilé.
• Korigovaný interval QT vypočtený vzorem Fridericia (QTCF)> 480 ms do 14 dnů na elektrokardiogram (EKG) před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Budou provedena trojnásobná hodnocení EKG a průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTCF bude použit k určení způsobilosti.
• Historie psychiatrického onemocnění pravděpodobně narušuje schopnost splnit požadavky na protokoly nebo poskytnout informovaný souhlas.
• Těhotná nebo kojící ženy.
• Neschopnost polykat tablety nebo požití suspenze orálně nebo nasogastrickou (NG) nebo gastrostomií (PEG).
• Dříve identifikovala alergii nebo přecitlivělost na složky formulací léčby studie.
• Další malignita, která vyžaduje aktivní terapii a podle názoru vyšetřovatele, by narušila sledování radiologického hodnocení reakce na vyšetřovací produkt, do 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových rakovin kůže nebo lokalizovaných nízkoprůhledných nádorů považovaných Vyléčen a léčen systémovou terapií.
• Jiné podmínky, které by podle názoru vyšetřovatele ohrozily bezpečnost pacienta nebo schopnosti pacienta dokončit studii.