Zanzalintinib i kombination med paclitaxel i tilbagevendende kræft i høj kvalitet.

Inkluderingskriterier:

• Diagnose af tilbagevendende, Figo -grad 3 endometrioid, serøs eller blandet livmoder eller endometrial kræft eller endometrial kræft eller livmodercarcinosarkom. Patienter skal have oplevet enten forudgående progression på en platinbaseret terapi eller intolerance over for platin. Patienter med DMMR- eller MSI-H-tumorer eller målbare HER2-ændringer er påkrævet for at have modtaget forudgående terapi med passende målrettede midler.
• 1-2 tidligere linjer med anti-kræftbehandling er tilladt.
• Personer, der har modtaget forudgående behandling med trastuzumab, pembrolizumab eller dostarlimab, kan tilmelde sig undersøgelsen. Brug af disse midler sammen eller som vedligeholdelsesbehandling betragtes som 1 regime.
• Gendannelse til baseline eller ≤ grad 1 sværhedsgrad (CTCAE V5) fra bivirkninger (AES), inklusive immunrelaterede bivirkninger (IRAES), relateret til enhver forudgående behandling, medmindre AE (er) er klinisk ubetydelige og/eller stabile på understøttende terapi (f.eks. Fysiologisk udskiftning af kortikosteroid). Lav kvalitet eller kontrollerede toksiciteter såsom alopecia, ≤ grad 2 hypomagnesæmi, ≤ grad 2 neuropati er tilladt)
• Patienter skal have sygdom, som ikke kan styres ved lokal terapi.
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1.
• Mindst 18 år gammel.
• ECOG Performance Status ≤ 2.

• Normal knoglemarv og organfunktion inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltælling ≥ 1,5 K/CUMM uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger efter screening af laboratorieprøvesamling.
  • Blodplader ≥ 100 K/CUMM) uden transfusion inden for 2 uger efter screening af laboratorieprøvesamling.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL uden transfusion inden for 2 uger før screening af laboratorieprøvesamling.
  • Total Bilirubin ≤ 1,5 x iuln (for personer med Gilberts sygdom ≤ 3 x Uln).
  • Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 3 x Uln. For forsøgspersoner med dokumenteret knoglemetastase ALP ≤ 5 x Uln. Serumkreatinin <1,5 x Uln eller beregnet eller målt kreatininklarering ≥ 40 ml/min (ved hjælp af Cockcroft-Gault ligning)
  • INR ≤ 1,5 x iuln
  • aptt ≤ 1,2 x iuln
  • Urinprotein-til-creatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• Kvindelige emner af børnebærende potentiale må ikke være gravid ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være af det fødedygtige potentiale, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenorrhea i en kvinde> 45 år-af- af- af- af- af Alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal hunner <55 år i alderen have et serumsækksstimulerende hormon [FSH] niveau> 40 miu/ml for at bekræfte overgangsalderen). Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af medicinske poster, medicinsk undersøgelse eller medicinsk historieinterview af Studie Site -personale. Hvis en patient bliver gravid eller mistænkt graviditet, mens den deltager i denne undersøgelse, skal den behandlende læge straks informeres.
• Virkningerne af zanzalintinib på det udviklende humane foster er ukendte. Af denne grund og fordi kemoterapeutiske midler er kendt for at være teratogene, skal patienter med børnebærende potentiale enige om at bruge tilstrækkelig prævention (hormonel eller barriere metode til fødselsbekæmpelse, afholdenhed) før studieindgangen og gennem 186 dage efter sidste dosis af zanzalintinib eller Paclitaxel for kvinder med børnebærende potentiale (WOCBP). En yderligere præventionsmetode, såsom en barriere -metode (f.eks. Kondom), er påkrævet. Derudover skal kvinder blive enige om ikke at donere æg (OVA, oocyt) med henblik på reproduktion i disse samme perioder.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et IRB -godkendt skriftligt informeret samtykke -dokument. Juridisk autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af undersøgelsesdeltagere.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver forudgående behandling med zanzalintinib
• En historie med anden malignitet med undtagelse af maligniteter, som al behandling blev afsluttet mindst 2 år før registrering, og patienten har ingen bevis for sygdom.
• Modtagelse af enhver form for lille molekyle kinaseinhibitor (inklusive undersøgelseskinaseinhibitor) inden for 2 uger før den første dosis af studiebehandling eller enhver forudgående behandling med enhver tyrosinkinaseinhibitor (TKI).
• Modtagelse af enhver anden (ikke-studie) cytotoksisk kemoterapi, stråling, målrettet behandling eller immunterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før efter studiebehandling.
• Modtagelse af andre undersøgelsesagenter eller har modtaget en undersøgelsesagent inden for 4 uger efter start af undersøgelsesbehandlingen.
• Strålebehandling for knoglemetastase inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling. Personer med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke berettigede.
• Kendte hjernemetastaser eller kranial epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive radiokirurgi) og stabil i mindst 4 uger før den første dosis af studiebehandling. Bemærk: Kvalificerede personer skal være neurologisk asymptomatisk og uden kortikosteroidbehandling på tilmeldingstidspunktet. Bemærk: Base af kranierelæsioner uden definitivt bevis for dural eller hjerneparenchymal involvering er tilladt.

• Samtidig antikoagulation med orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin, direkte thrombininhibitorer) og blodpladeinhibitorer (f.eks. Clopidogrel).

  • Tilladt antikoagulantia er følgende:

    • Profylaktisk anvendelse af lavdosis aspirin til cardio-beskyttelse (pr. Lokale relevante retningslinjer) og lavdosis lavmolekylvægthepariner (LMWH).
    • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulation med direkte faktor XA -hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban i personer uden kendte hjernemetastaser, der er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før først dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra den Antikoagulationsregime. Bemærk: Personer skal have afbrudt orale antikoagulantia inden for 3 dage eller 5 halveringstider inden den første dosis af studiebehandling, alt efter hvad der er længere.
• Eventuelle komplementære medikamenter (f.eks. Urtetilskud eller traditionelle kinesiske lægemidler) til behandling af sygdommen, der blev undersøgt inden for 2 uger før den første dosis af studiebehandling.

• Emnet er ukontrolleret, betydelig intercurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende betingelser:

  • Ustabile eller forværrede hjerte -kar -lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association Klasse 3 eller 4, klasse 2 eller højere, ustabil angina pectoris, nybegynder angina, alvorlige hjertearytmier (f.eks. Ventrikulær fladder, ventrikulær fibrillering, torsades de pointes).
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP)> 140 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling.
    • Slag (inklusive kortvarigt iskæmisk angreb [TIA]), myokardieinfarkt eller anden klinisk signifikant arteriel thrombotisk og/eller iskæmisk begivenhed inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
    • Pulmonal emboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikante venøse begivenheder inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Personer med en diagnose af DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis asymptomatisk og stabil ved screening og er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før den første dosis af studiebehandling uden klinisk signifikante hæmorrhagiske komplikationer fra antikoagulationsregimen. Bemærk: Personer, der ikke har brug for tidligere antikoagulationsterapi, kan være berettiget, men skal diskuteres og godkendes af den vigtigste efterforsker.
    • Tidligere historie med myocarditis.

  • Gastrointestinal (GI) lidelser inklusive dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Tumorer, der invaderer GI-PRACT fra ekstern viscera
    • Aktiv mavesårssygdom, inflammatorisk tarmsygdom, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmbetændelse eller akut pancreatitis
    • Akut hindring af tarmen, gastrisk udløb eller bugspytkirtel eller galdekanal inden for 6 måneder før den første dosis, medmindre årsagen til hindring er definitivt håndteret, og subjektet er asymptomatisk
    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruktion eller intra-abdominal abscess inden for 6 måneder før den første dosis. Bemærk: Komplet heling af en intra-abdominal abscess skal bekræftes inden den første dosis af studiebehandling.
    • Kendte gastriske eller esophageal varices
    • Ascites, pleural effusion eller perikardiel væske, der kræver dræning i de sidste 4 uger
    • Hvis der tolererer PO, kan tyndtarmobstruktion inkluderes.
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på> 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med signifikant blødning (f.eks. Lungeblødning) inden for 12 uger før den første dosis af studiebehandling.
• Symptomatisk kaviterende lungelæsion (er) eller endobronchial sygdom (asymptomatiske eller udstrålede læsioner tilladt).
• Læsioner invaderer større blodkar inklusive, men ikke begrænset til, inferior vena cava, lungearterie eller aorta.

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke deltagelse i sikker undersøgelse.

  • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Bemærk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotisk, antiviral) er tilladt.
  • Kendt infektion med akut eller kronisk hepatitis B eller C, kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) -relateret sygdom bortset fra personer, der opfylder alle følgende kriterier: (1) på stabil antiretroviral terapi; (2) CD4+ T -celletælling ≥ 200/uL; og (3) en uopdagelig viral belastning. Bemærk: HIV -test udføres ved screening, hvis og som krævet i lokal regulering. Bemærk: For at være berettigede skal deltagere, der tager CYP -hæmmere (f.eks. Zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3 -inducere (efavirenz), ændre sig til et andet regime, der ikke inkluderer disse lægemidler 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Anti-retrovirale terapier (ART) skal have været modtaget i mindst 4 uger før den første dosis. Bemærk: CD4+ T -celletællinger, og viral belastning overvåges pr. Standard for pleje af den lokale sundhedsudbyder.
  • Alvorligt ikke-helende sår/mavesår/knoglefraktur. Bemærk: Ikke-helende sår eller mavesår er tilladt, hvis de på grund af tumorassocierede hudlæsioner.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Farmakologisk ukompenseret, symptomatisk hypothyreoidisme.
  • Moderat til alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh B eller C).
  • Krav til hæmodialyse eller peritoneal dialyse.
  • Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation.
• Større kirurgi inden for 8 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling. Tidligere laparoskopiske operationer (dvs. nefrektomi) inden for 4 uger før den første dosis af studiebehandling. Mindre kirurgi (f.eks. Simple excision, tandekstraktion) inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling. Komplet sårheling fra større eller mindre kirurgi skal have forekommet mindst inden den første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Personer med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere kirurgiske procedurer, herunder biopsier, er ikke berettigede.
• Korrigeret QT -interval beregnet af Fridericia Formula (QTCF)> 480 ms inden for 14 dage pr. Elektrokardiogram (EKG) før den første dosis af studiebehandling. Bemærk: Triplikat EKG -evalueringer vil blive udført, og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTCF vil blive brugt til at bestemme støtteberettigelse.
• Historie om psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre evnen til at overholde protokolkrav eller give informeret samtykke.
• Gravide eller ammende hunner.
• Manglende evne til at sluge tabletter eller indtage en suspension enten oralt eller af en nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) rør.
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
• En anden malignitet, der kræver aktiv terapi, og efter efterforskerens mening ville forstyrre overvågning af radiologiske vurderinger af respons på efterforskningsprodukt, inden for 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, undtagen for overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede tumorer med lav kvalitet, der anses for Hærdet og ikke behandlet med systemisk terapi.
• Andre forhold, der efter efterforskerens mening ville gå på kompromis med sikkerheden for patienten eller patientens evne til at gennemføre undersøgelsen.