Zanzalintinib in combinatie met paclitaxel bij recidiverende hoogwaardige baarmoederkanker

Inclusiecriteria:

• Diagnose van terugkerende, figo graad 3 endometriid, sereuze of gemengde hoogwaardige baarmoeder of endometriumkanker of baarmoedercarcinosarcoom. Patiënten moeten eerdere progressie hebben ervaren op een op platina gebaseerde therapie of intolerantie voor platina. Patiënten met DMMR- of MSI-H-tumoren of richtbare HER2-veranderingen moeten eerdere therapie hebben ontvangen met geschikte gerichte middelen.
• 1-2 Eerdere lijnen van anti-kankertherapie zijn toegestaan.
• Proefpersonen die een eerdere behandeling hebben gekregen met trastuzumab, pembrolizumab of dostarlimab kunnen zich inschrijven voor het onderzoek. Gebruik van deze middelen samen of als onderhoudstherapie wordt beschouwd als 1 regime.
• Herstel tot baseline of ≤ graad 1 ernst (CTCAE V5) van bijwerkingen (AE's), inclusief immuungerelateerde bijwerkingen (IRAE's), gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij AE (s) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn op ondersteunende therapie (bijv. Fysiologische vervanging van corticosteroïde). Lage of gecontroleerde toxiciteiten zoals alopecia, ≤ graad 2 hypomagnesiëmie, ≤ graad 2 neuropathie is toegestaan)
• Patiënten moeten ziekten hebben die niet kan worden beheerd door lokale therapie.
• Meetbare ziekte door RECIST 1.1.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG -prestatiestatus ≤ 2.

• Normaal beenmerg- en orgaanfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 K/CUMM zonder granulocytkolonie-stimulerende factorondersteuning binnen 2 weken na het verzamelen van laboratoriummonsters.
  • Bloedplaatjes ≥ 100 k/cumm) zonder transfusie binnen 2 weken na het verzamelen van laboratoriummonsters.
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan het verzamelen van laboratoriummonsters.
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x iuln (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x uln).
  • Alanine aminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x uln. Voor onderwerpen met gedocumenteerde botmetastase ALP ≤ 5 x uln. Serumcreatinine <1,5 x uln of berekende of gemeten creatinine-klaring ≥ 40 ml/min (met behulp van cockcroft-gault-vergelijking)
  • Inr ≤ 1,5 x iuln
  • aptt ≤ 1,2 x iuln
  • Urine-eiwit-tot-creatinine-verhouding (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinine
• Vrouwelijke proefpersonen van het potentieel van het kind mogen niet zwanger zijn bij screening. Vrouwelijke proefpersonen worden beschouwd als van een kinderdrevend potentieel, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale oophorectomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw> 45 jaar van een vrouw> 45 jaar van een vrouw> 45 jaar van een vrouw> 45 jaar van een vrouw> 45 jaar van een vrouw> 45 jaar van een vrouw> 45 jaar van een vrouw> 45 jaar van een vrouw> 45 jaar> Leeftijd in afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen <55 jaar van leeftijd een serumfollikelstimulerend hormoon [FSH] niveau> 40 MIU/ml hebben om de menopauze te bevestigen). OPMERKING: Documentatie kan een beoordeling van medische dossiers, medisch onderzoek of medische geschiedenis interview door onderzoekspersitespersoneel omvatten. Als een patiënt zwanger wordt of verdachte zwangerschap tijdens het deelnemen aan dit onderzoek, moet de behandelend arts onmiddellijk worden geïnformeerd.
• De effecten van zanzalintinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat chemotherapeutische middelen teratogeen zijn, moeten patiënten met een kinderdragende potentieel overeenkomen om voldoende anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièresmethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan de studie en door de laatste dosis zanzalintinib of Paclitaxel voor vrouwen met een kinderdragende potentieel (WOCBP). Een extra anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode (bijv. Condoom), is vereist. Bovendien moeten vrouwen ermee instemmen om geen eieren (eicellen, eicel) te doneren voor reproductie gedurende dezelfde periodes.
• Mogelijkheid om te begrijpen en de bereidheid om een ​​door IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Juridisch geautoriseerde vertegenwoordigers kunnen ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven namens de deelnemers aan de studie.

Uitsluitingscriteria:

• Elke eerdere behandeling met zanzalintinib
• Een geschiedenis van andere maligniteit met uitzondering van maligniteiten waarvoor alle behandeling ten minste 2 jaar vóór registratie werd voltooid en de patiënt geen bewijs heeft van ziekte.
• Ontvangst van elk type kinaseremmer van kleine moleculen (inclusief onderzoekskinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de studiebehandeling, of een eerdere behandeling met een tyrosinekinaseremmer (TKI).
• Ontvangst van een andere (niet-studies) cytotoxische chemotherapie, bestraling, gerichte behandeling of immunotherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.
• Ontvangst van andere onderzoeksagenten of heeft binnen 4 weken na het begin van de studiebehandeling een onderzoeksmiddel ontvangen.
• Stralingstherapie voor botmetastase binnen 2 weken, elke andere radiotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking.
• Bekende hersenmetastasen of schedelepidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Opmerking: in aanmerking komende personen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en zonder behandeling met corticosteroïden op het moment van inschrijving. OPMERKING: Basis van schedellaesies zonder definitief bewijs van durale of hersenparenchymale betrokkenheid is toegestaan.

• Gelijktijdige anticoagulatie met orale anticoagulantia (bijv. Warfarine, directe trombine -remmers) en bloedplaatjesremmers (bijv. Clopidogrel).

  • Toegestane anticoagulantia zijn de volgende:

    • Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine voor cardio-bescherming (per lokale toepasselijke richtlijnen) en lage dosis low molecuulgewicht heparines (LMWH).
    • Therapeutische doses LMWH of anticoagulatie met directe factor XA -remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij personen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van de anticoagulant hebben gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante behandeling Anticoagulatieregime. Opmerking: proefpersonen moeten orale anticoagulantia hebben stopgezet binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling, afhankelijk van welke langer is.
• Aanvullende medicijnen (bijv. Kruidensupplementen of traditionele Chinese geneesmiddelen) om de ziekte te behandelen die binnen 2 weken wordt bestudeerd vóór de eerste dosis studiebehandeling.

• Het onderwerp heeft ongecontroleerde, significante intercurrent of recente ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, de volgende voorwaarden:

  • Onstabiele of verslechterende cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, Klasse 2 of hoger, onstabiele angina pectoris, nieuw-beginnende angina, ernstige hartartmieën (bijv. Ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, Torsades de Pointes).
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP)> 140 mm Hg systolisch of> 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct of andere klinisch significante arteriële trombotische en/of ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór de eerste dosis studiebehandeling.
    • Pulmonale embolie (PE) of diepe adertrombose (DVT) of voorafgaande klinisch significante veneuze gebeurtenissen binnen 3 maanden vóór de eerste dosis studiebehandeling. Opmerking: proefpersonen met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​als asymptomatisch en stabiel bij screening en hebben een stabiele dosis van het anticoagulans gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het anticoagulatieregime. Opmerking: proefpersonen die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen, maar moeten worden besproken en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.
    • Eerdere geschiedenis van myocarditis.

  • Gastro -intestinale (GI) aandoeningen inclusief die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelsvorming:

    • Tumoren die het gi-traw binnenvallen van externe ingewanden
    • Actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmaandoeningen, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis
    • Acute obstructie van de darm, maaguitlaat of pancreas of galwegen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis tenzij de oorzaak van obstructie definitief wordt beheerd en het onderwerp is met aamptomatisch
    • Buikfistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis studiebehandeling.
    • Bekende maag- of slokdarmvarices
    • Ascites, pleurale effusie of pericardiale vloeistof die drainage vereist in de afgelopen 4 weken
    • Als het tolereren van PO, kan een dunne darmobstructie worden opgenomen.
• Klinisch significante hematurie, hematemese of hemoptysis van> 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed of andere geschiedenis van significante bloedingen (bijv. Pulmonale bloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.
• Symptomatische caviterende longlaesie (s) of endobronchiale ziekte (asymptomatische of uitgestraalde laesies toegestaan).
• Laesies die een groot bloedvat binnenvallen, inclusief, maar niet beperkt tot, inferieure vena cava, longslagader of aorta.

• Andere klinisch significante aandoeningen die een veilige deelname van de studie zouden uitsluiten.

  • Actieve infectie die systemische behandeling vereist. Opmerking: profylactische antimicrobiële behandelingen (antibiotica, antimycotisch, antiviraal) zijn toegestaan.
  • Bekende infectie met acute of chronische hepatitis B of C, bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) -gerelateerde ziekte behalve proefpersonen die voldoen aan alle van de volgende criteria: (1) over stabiele anti-retrovirale therapie; (2) CD4+ T -celtelling ≥ 200/µl; en (3) een niet -detecteerbare virale belasting. OPMERKING: HIV -testen worden uitgevoerd bij screening als en zoals vereist door de lokale verordening. Opmerking: om in aanmerking te komen, moeten deelnemers CYP -remmers (bijv. Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) of CYP3 -inductoren (Efavirenz) veranderen in een ander regime dat deze geneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling heeft opgenomen. Anti-retrovirale therapieën (ART) moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis zijn ontvangen. Opmerking: CD4+ T -celtellingen en virale belasting worden gemonitord per zorgstandaard door de lokale zorgverlener.
  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk. Opmerking: niet-genezende wonden of zweren zijn toegestaan ​​als ze door tumor-geassocieerde huidlaesies zijn.
  • Malabsorption Syndrome.
  • Farmacologisch niet -gecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie.
  • Matige tot ernstige leverstoornis (kind-Pugh B of C).
  • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.
  • Geschiedenis van vaste orgel of allogene stamceltransplantatie.
• Grote chirurgie binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Eerdere laparoscopische operaties (dwz nefrectomie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Kleine chirurgie (bijv. Eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 5 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling. Volledige wondgenezing van grote of kleine operatie moet zijn opgetreden ten minste voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Opmerking: proefpersonen met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere chirurgische procedures, inclusief biopsieën, komen niet in aanmerking.
• Gecorrigeerd QT -interval berekend door de Fridericia -formule (QTCF)> 480 ms binnen 14 dagen per elektrocardiogram (ECG) vóór de eerste dosis studiebehandeling. OPMERKING: Drievoudige ECG -evaluaties worden uitgevoerd en het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTCF zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen.
• Geschiedenis van psychiatrische ziekte die waarschijnlijk de mogelijkheid om te voldoen aan de protocolvereisten te verstoren of geïnformeerde toestemming te geven.
• Zwangere of lacterende vrouwen.
• Onvermogen om tabletten in te slikken of een suspensie in te nemen, oraal of door een nasogastrische (NG) of gastrostomie (PEG) buis.
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de formuleringen van de onderzoeksbehandeling.
• Een andere maligniteit die actieve therapie vereist en naar de mening van de onderzoeker zou de monitoring van radiologische beoordelingen van de respons op het onderzoeksproduct interfereren, binnen 2 jaar vóór de eerste dosis studiebehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkanker, of gelokaliseerde, laagwaardige tumoren die worden geacht te worden geacht genezen en niet behandeld met systemische therapie.
• Andere aandoeningen, die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om de studie te voltooien in gevaar zouden brengen.