Zanzalintinib en combinación con paclitaxel en cáncer uterino recurrente de alto grado

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de cáncer de endometrioide recurrente, de grado 3 de FIGO 3, seroso, seroso o mixto de cáncer uterino o endometrial o carcinosarcoma uterino. Los pacientes deben haber experimentado una progresión previa en una terapia basada en platino o intolerancia al platino. Se requiere que los pacientes con tumores DMMR o MSI-H o alteraciones de HER2 objetivo para haber recibido terapia previa con agentes dirigidos apropiados.
• Se permiten 1-2 líneas anteriores de terapia anticancerígena.
• Los sujetos que han recibido tratamiento previo con trastuzumab, pembrolizumab o dostarlimab pueden inscribirse en el estudio. El uso de estos agentes juntos o como terapia de mantenimiento se considera 1 régimen.
• Recuperación de recuperación a la gravedad de la línea de base o ≤ Grado 1 (CTCAE V5) de eventos adversos (EA), incluidos eventos adversos relacionados con el inmune (IRAES), relacionados con cualquier tratamiento previo, a menos que AE (s) no sean clínicamente no significativos y/o estables en terapia de apoyo (por ejemplo, reemplazo fisiológico de corticosteroides). Se permiten toxicidades de bajo grado o controladas como alopecia, ≤ hipomagnesemia de grado 2, ≤ neuropatía de grado 2)
• Los pacientes deben tener una enfermedad que no pueda ser manejada por la terapia local.
• Enfermedad medible por RECIST 1.1.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado de rendimiento de ECOG ≤ 2.

• Función normal de médula ósea y órgano dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 k/cumM sin soporte de factor estimulador de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección de muestras de laboratorio de detección.
  • Plaquetas ≥ 100 K/CumM) sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección de muestras de laboratorio de detección.
  • Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la recolección de muestras de laboratorio de detección.
  • Bilirrubina total ≤ 1.5 x IULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x uln).
  • Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x Uln. Para sujetos con metástasis ósea documentada ALP ≤ 5 x Uln. Creatinina sérica <1.5 x Uln o calculado o medido aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (usando la ecuación de Cockcroft-Gault)
  • INR ≤ 1.5 x iuln
  • aptt ≤ 1.2 x iuln
  • Relación de proteína a creatinina de orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) Creatinina
• Los sujetos femeninos de potencial de relieve no deben estar embarazadas en la detección. Se considera que las mujeres sujetas son de potencial de maternidad a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral o ooforectomía bilateral) o estado postmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorreos en una mujer> 45 años de- Edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las hembras <55 años de edad deben tener una hormona folículo sérica estimulante [FSH] Nivel> 40 MIU/ml para confirmar la menopausia). Nota: La documentación puede incluir la revisión de registros médicos, examen médico o entrevista de historial médico por personal del sitio de estudio. Si un paciente queda embarazada o sospechosa del embarazo mientras participa en este estudio, el médico tratante debe ser informado de inmediato.
• Se desconocen los efectos de zanzalintinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos son teratogénicos, los pacientes con potencial de soporte infantil deben aceptar usar la anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de la natalidad, abstinencia) antes de la entrada al estudio y hasta 186 días después de la última dosis de zanzalintinib o Paclitaxel para mujeres de potencial de hijos (WOCBP). Se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (por ejemplo, condón). Además, las mujeres deben acordar no donar huevos (OVA, ovocito) con el propósito de reproducción durante estos mismos períodos.
• Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB. Los representantes legalmente autorizados pueden firmar y dar su consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión:

• Cualquier tratamiento previo con zanzalintinib
• Un historial de otra neoplasia maligna con la excepción de las neoplasias malignas para las cuales todo el tratamiento se completó al menos 2 años antes del registro y el paciente no tiene evidencia de enfermedad.
• Recibo de cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa de investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio, o cualquier tratamiento previo con cualquier inhibidor de tirosina quinasa (TKI).
• Recibo de cualquier otra quimioterapia citotóxica (no estudio), radiación, tratamiento dirigido o inmunoterapia (incluida la investigación) dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
• Recibo de cualquier otro agente de investigación o ha recibido un agente de investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionucleidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los sujetos elegibles deben ser neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la inscripción. NOTA: Se permiten la base de las lesiones del cráneo sin evidencia definitiva de afectación del parénquima dural o cerebral.

• Anicoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. Ej., Warfarina, inhibidores directos de trombina) e inhibidores de plaquetas (p. Ej., Clopidogrel).

  • Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

    • Uso profiláctico de aspirina baja en dosis para cardioprotección (por pautas locales aplicables) y dosis bajas de heparinas de bajo peso molecular (LMWH).
    • Dosis terapéuticas de LMWPR o anticoagulación con inhibidores de factor directo XA Rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que están en una dosis estable de los anticoagulantes durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento de estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicas significativas de las régimen de anticoagulación. Nota: Los sujetos deben haber descontinuado anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis de tratamiento de estudio, lo que sea más largo.
• Cualquier medicamento complementario (por ejemplo, suplementos herbales o medicamentos tradicionales chinos) para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, incluidas, entre otros, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares inestables o deteriorados:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association Clase 3 o 4, clase 2 o superior, angina inestable pectoris, angina de nuevo inicio, arritmias cardíacas graves (p. Ej., Velón ventricular, fibrilación ventricular, torsades de puntos).
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida (PA)> 140 mm Hg sistólica o> 90 mm Hg diastólico a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [TIA]), el infarto de miocardio u otro evento trombótico y/o isquémico arterial clínicamente significativo dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio.
    • Embolia pulmonar (PE) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos venosos clínicamente significativos previos dentro de los 3 meses antes de la primera dosis de tratamiento del estudio. Nota: Los sujetos con un diagnóstico de TVP en 6 meses se permiten si asintomáticos y estables en la detección y están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis de tratamiento de estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación. Nota: Los sujetos que no requieren terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles, pero deben ser discutidos y aprobados por el investigador principal.
    • Historia previa de miocarditis.

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula:

    • Tumores que invaden el gi-tracto de las vísceras externas
    • Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda
    • Obstrucción aguda de la intestino, la salida gástrica o el conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses antes de la primera dosis a menos que la causa de la obstrucción se maneje definitivamente y el sujeto sea asintomático
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis. Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis de tratamiento de estudio.
    • Varices gástricas o esofágicas conocidas
    • Ascitis, derrame pleural o líquido pericárdico que requiere drenaje en las últimas 4 semanas
    • Si se tolera PO, se puede incluir una obstrucción del intestino pequeño.
• La hematuria clínicamente significativa, la hematemesis o la hemoptisis de> 0.5 cucharadita (2.5 ml) de sangre roja u otra historia de hemorragia significativa (p. Ej., Hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas antes de la primera dosis de tratamiento de estudio.
• Lesión pulmonar cavitante sintomática o enfermedad endobronquial (lesiones asintomáticas o radiadas).
• Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos que incluyen, entre otros, la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura del estudio.

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Nota: Se permiten tratamientos antimicrobianos profilácticos (antibióticos, antimicóticos, antivirales).
  • Infección conocida con hepatitis B o C crónica, virus de inmunodeficiencia humana conocida (VIH) o una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia (SIDA) (SIDA), excepto los sujetos que cumplen con todos los siguientes criterios: (1) sobre la terapia antirretroviral estable; (2) recuento de células T CD4+ ≥ 200/µL; y (3) una carga viral indetectable. Nota: Las pruebas de VIH se realizarán en la detección si lo requieren la regulación local. Nota: Para ser elegibles, los participantes que toman inhibidores de CYP (p. Ej., Zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o inductores de CYP3 (Efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente que no incluya estos medicamentos 7 días antes de la iniciación del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales (ART) deben haberse recibido durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis. NOTA: Los recuentos de células T CD4+ y la carga viral son monitoreados por estándar de atención por el proveedor local de atención médica.
  • Herida grave sin curación/úlcera/fractura ósea. Nota: Se permiten heridas o úlceras que no ceeran si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumores.
  • Síndrome de malabsorción.
  • Hipotiroidismo sintomático farmacológicamente no compensado.
  • Deterioro hepático moderado a severo (Child-Pugh B o C).
  • Requisito de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
  • Historia de órgano sólido o trasplante de células madre alogénicas.
• Cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Las cirugías laparoscópicas anteriores (es decir, la nefrectomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (p. Ej., Escisión simple, extracción de dientes) dentro de los 5 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La curación completa de la herida de una cirugía mayor o menor debe haber ocurrido al menos antes de la primera dosis de tratamiento del estudio. Nota: Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de los procedimientos quirúrgicos anteriores, incluidas las biopsias, no son elegibles.
• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTCF)> 480 ms dentro de los 14 días por electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se realizarán evaluaciones de ECG triplicadas y el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTCF se utilizará para determinar la elegibilidad.
• Historia de enfermedad psiquiátrica que probablemente interfiera con la capacidad de cumplir con los requisitos de protocolo o dar su consentimiento informado.
• Hembras embarazadas o lactantes.
• Incapacidad para tragar tabletas o ingerir una suspensión por vía oral o por un tubo nasogástrico (ng) o gastrostomía (PEG).
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
• Otra malignidad que requiere una terapia activa y, en opinión del investigador, interferiría con el monitoreo de las evaluaciones radiológicas de la respuesta al producto de investigación, dentro de los 2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto los cánceres de piel superficiales, o tumores localizados y de bajo grado considerados curado y no tratado con terapia sistémica.
• Otras condiciones, que en opinión del investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio.