Sanzalintinib in Kombination mit Paclitaxel bei wiederkehrenden Uteruskrebs hochgradig

Einschlusskriterien:

• Diagnose von rezidivierendem, Figo -3 -Endometrioid, seröser oder gemischter Uterus- oder Endometriumkrebs oder Uteruskarzinosarkom. Die Patienten müssen entweder vorheriges Fortschreiten einer Platin-basierten Therapie oder einer Intoleranz gegenüber Platin erlebt haben. Patienten mit DMMR- oder MSI-H-Tumoren oder zielgerichteten HER2-Veränderungen müssen eine vorherige Therapie mit geeigneten gezielten Wirkstoffen erhalten haben.
• 1-2 frühere Zeilen der Krebstherapie sind zulässig.
• Probanden, die zuvor mit Trastuzumab, Pembrolizumab oder Dostarlimab behandelt wurden, können sich für die Studie anmelden. Die Verwendung dieser Wirkstoffe zusammen oder als Erhaltungstherapie wird als Regime angesehen.
• Wiederherstellung der Schweregrad der Basislinie oder des Grades 1 (CTCAE V5) von unerwünschten Ereignissen (AEs), einschließlich immunbezogener unerwünschter Ereignisse (IRAEs), im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn (z. B. physiologischer Ersatz von Kortikosteroid). Niedrige oder kontrollierte Toxizitäten wie Alopezie, ≤ Grad 2 Hypomagnesiämie, ≤ Grad 2-Neuropathie sind zulässig)
• Patienten müssen eine Krankheit haben, die nicht durch die lokale Therapie behandelt werden kann.
• Messbare Krankheit durch Recist 1.1.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG -Leistungsstatus ≤ 2.

• Normale Knochenmark und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenanzahl ≥ 1,5 k/cumm ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktorunterstützung innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening Laboratory Probener Sammlung.
  • Thrombozyten ≥ 100 k/cumm) ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach der Sammlung von Laborproben.
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening Laboratory Probensammlung.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x iuln (für Probanden mit Gilberts Krankheit ≤ 3 x Uln).
  • Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x Uln. Für Probanden mit dokumentierter Knochenmetastasierung ALP ≤ 5 x Uln. Serumkreatinin <1,5 x Uln oder berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung von Cockcroft-Gault-Gleichung)
  • INR ≤ 1,5 x iuln
  • aptt ≤ 1,2 x iuln
  • Urin-Protein-zu-Creatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) Kreatinin
• Weibliche Probanden mit kindhaltigem Potenzial dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Probanden werden als gebauter Potenzial angesehen, es sei denn Alter ohne andere biologische oder physiologische Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen <55 Jahre altes Alter ein Serumfollikel-stimulierendes Hormon [FSH] -Pegel> 40 MIU/ml haben, um die Wechseljahre zu bestätigen). HINWEIS: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder das Interview für Krankengeschichte durch Mitarbeiter der Studienstandort umfassen. Sollte ein Patient während der Teilnahme an dieser Studie schwanger oder schwanger werden, muss der behandelnde Arzt sofort informiert werden.
• Die Auswirkungen von Zanzalintinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und da bekannt ist, dass chemotherapeutische Wirkstoffe teratogen sind Paclitaxel für Frauen mit kindhaltigem Potenzial (WOCBP). Eine zusätzliche Verhütungsmethode wie eine Barrieremethode (z. B. Kondom) ist erforderlich. Darüber hinaus müssen Frauen zustimmen, keine Eier (OVA, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung in den gleichen Zeiträumen zu spenden.
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, ein IRB zu unterschreiben, genehmigte schriftliche Einverständniserklärungsdokument. Legal autorisierte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer unterschreiben und eine Einwilligung erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Jede vorherige Behandlung mit Zanzalintinib
• Eine Vorgeschichte anderer Malignität mit Ausnahme von Malignitäten, für die alle Behandlung mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und der Patient keinen Anhaltspunkt für Krankheiten hat.
• Erhalt einer Art von Kinase -Inhibitor von kleinem Molekül (einschließlich des Investitionskinase -Inhibitors) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder einer vorherigen Behandlung mit einem Tyrosinkinase -Inhibitor (TKI).
• Erhalt anderer zytotoxischer Chemotherapie, Strahlung, gezielter Behandlung oder Immuntherapie (einschließlich Untersuchung) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Erhalt anderer Untersuchungsagenten oder hat innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung einen Untersuchungsvertreter erhalten.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasierung innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Probanden mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen durch frühere Strahlentherapie sind nicht berechtigt.
• Bekannte Hirnmetastasen oder schädliche Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) angemessen behandelt und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil. HINWEIS: Förderfähige Probanden müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein. HINWEIS: Basis von Schädelläsionen ohne endgültige Hinweise auf die Beteiligung von Dural- oder Gehirnparenchymalen sind zulässig.

• Gleichzeitige Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombininhibitoren) und Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel).

  • Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden:

    • Prophylaktische Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin für den Cardio-Schutz (pro lokal anwendbarer Richtlinien) und niedrig dosierte niedrige Molekulargewichtsheparine (LMWH).
    • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor -XA Antikoagulationsschema. Hinweis: Die Probanden müssen orale Antikoagulanzien innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt haben, je nachdem, welcher Wert länger ist.
• Alle ergänzenden Medikamente (z. B. Kräuterpräparate oder traditionelle chinesische Medikamente) zur Behandlung der untersuchten Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Das Subjekt hat unkontrollierte, signifikante Intercurrent- oder jüngste Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Bedingungen:

  • Instabile oder sich verschlechternde Herz -Kreislauf -Störungen:

    • Cangestive Heart Versagen New York Heart Association Klasse 3 oder 4, Klasse 2 oder höher, instabile Angina pectoris, neu auftretende Angina, schwerwiegende Herzrhythmien (z.
    • Unkontrollierte Hypertonie definiert als anhaltender Blutdruck (BP)> 140 mm Hg -systolischer oder> 90 mm Hg -diastolischer diastolischer Hg trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung.
    • Schlaganfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Angriff [TIA]), Myokardinfarkt oder andere klinisch signifikante arterielle thrombotische und/oder ischämische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    • Lungenembolie (PE) oder tiefe Venenthrombose (DVT) oder frühere klinisch signifikante venöse Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Probanden mit einer DVT -Diagnose innerhalb von 6 Monaten sind zulässig, wenn sie asymptomatisch und stabil im Screening stammen und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen aus dem Antikoagulationsregime haben. Hinweis: Probanden, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen, können berechtigt sein, müssen jedoch vom Hauptforscher erörtert und genehmigt werden.
    • Vorgeschichte der Myokarditis.

  • Magen -Darm -Störungen (GI), einschließlich derjenigen, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Tumoren, die in den GI-Action aus der externen Eingeweide eindringen
    • Aktive Peptische Ulkuserkrankung, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung oder akute Pankreatitis
    • Akute Obstruktion des Darm-, Magenauslasss oder Pankreas- oder Gallengangs innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, es sei denn
    • Abdominalfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmobstruktion oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.
    • Bekannte Magen- oder Speiseröhrenvarizen
    • Aszites, Pleuraerguss oder Perikardflüssigkeit, die in den letzten 4 Wochen eine Entwässerung erfordern
    • Bei Tolerieren von PO kann die Dünndarmobstruktion einbezogen werden.
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemese oder Hämoptyse von> 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotes Blut oder eine andere Vorgeschichte von signifikanten Blutungen (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Symptomatische kavitierende Lungenläsion (en) oder endobronchiale Erkrankungen (asymptomatische oder abgestrahlte Läsionen erlaubt).
• Läsionen in ein schweres Blutgefäß eindringen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf minderwertige Vena Cava, Lungenarterie oder Aorta.

• Andere klinisch signifikante Erkrankungen, die eine sichere Studienbeteiligung ausschließen würden.

  • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. HINWEIS: Prophylaktische antimikrobielle Behandlungen (Antibiotika, Antimykotika, Antiviral) sind zulässig.
  • Bekannte Infektion mit akutem oder chronischem Hepatitis B oder C, dem bekannten menschlichen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwäche-Syndrom (AIDS) mit Ausnahme von Probanden, die alle folgenden Kriterien erfüllen: (1) an einer stabilen antiretroviralen Therapie; (2) CD4+ T -Zellzahl ≥ 200/µl; und (3) eine nicht nachweisbare Viruslast. HINWEIS: HIV -Tests werden beim Screening bei der lokalen Regulierung bei Screening durchgeführt. Hinweis: Um berechtigt zu sein, müssen Teilnehmer, die CYP -Inhibitoren (z. B. Zidovudin, Ritonavir, Cobicistat, Didanosin) oder CYP3 -Induktoren (Efavirenz) einnehmen, in ein anderes Regime wechseln, ohne diese Medikamente vor der Initiierung der Studienbehandlung zu enthält. Antiretrovirale Therapien (ART) müssen vor der ersten Dosis mindestens 4 Wochen lang eingegangen sein. HINWEIS: Die Anzahl der CD4+ T -Zellen und die Viruslast werden vom örtlichen Gesundheitsdienstleister pro Versorgungsstandard überwacht.
  • Schwere nicht heilende Wunde/Geschwüre/Knochenfraktur. Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Geschwüre sind zulässig, wenn aufgrund von Tumor-assoziierten Hautläsionen.
  • Malabsorption -Syndrom.
  • Pharmakologisch nicht kompensierte, symptomatische Hypothyreose.
  • Mittelschwere bis schwere Leberbeeinträchtigungen (Kinder-Pugh B oder C).
  • Erfordernis für Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
  • Vorgeschichte von festem Organ oder allogenen Stammzelltransplantation.
• Schwere Operation innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Frühere laparoskopische Operationen (dh Nephrektomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operation (z. B. einfache Exzision, Zahnfeuerung) innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine vollständige Wundheilung aus einer größeren oder geringfügigen Operation muss zumindest vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben. Hinweis: Probanden mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen durch frühere chirurgische Eingriffe, einschließlich Biopsien, sind nicht berechtigt.
• Korrigiertes QT -Intervall, berechnet durch die Fridericia -Formel (QTCF)> 480 ms innerhalb von 14 Tagen pro Elektrokardiogramm (EKG) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Dreifach -EKG -Bewertungen werden durchgeführt, und der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTCF wird verwendet, um die Berechtigung zu bestimmen.
• Geschichte der psychiatrischen Erkrankung, die wahrscheinlich die Fähigkeit beeinträchtigen, die Protokollanforderungen zu erfüllen oder eine Einverständniserklärung zu erteilen.
• Schwangere oder stillende Weibchen.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder eine Aufhängung entweder oral oder durch ein Nasogastrikum (NG) oder ein Gastrostomie (PEG) -Röhrchen zu nehmen.
• Zuvor identifizierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Komponenten der Studienbehandlungsformulierungen.
• Eine weitere Malignität, die eine aktive Therapie erfordert und nach Meinung des Forschers die Überwachung radiologischer Bewertungen der Reaktion auf das Untersuchungsprodukt innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung beeinträchtigen, mit Ausnahme von oberflächlichen Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als angesehene Tumoren angesehen werden, stören geheilt und nicht mit systemischer Therapie behandelt.
• Andere Erkrankungen, die nach Meinung des Ermittlers die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden.