Zanzalintinib a paklitaxellel kombinálva visszatérő magas fokú méhrákban

Befogadási kritériumok:

• A visszatérő, 3. fokozatú endometrioid, serous vagy vegyes magas fokú méh- vagy endometrium rák vagy méh carcinosarcoma diagnosztizálása. A betegeknek vagy előzetes progressziót kell tapasztalniuk egy platina-alapú terápián vagy a platina intoleranciáján. DMMR vagy MSI-H daganatokkal vagy célzott HER2-változásokkal rendelkező betegeknek előzetes terápiát kell kapniuk a megfelelő célzott szerekkel.
• 1-2 A rákellenes kezelés korábbi vonala megengedett.
• Azok az alanyok, akik előzetes kezelést kaptak trasztuzumab, pembrolizumab vagy dostarlimab -nal, beiratkozhatnak a vizsgálatba. Ezeknek az ágenseknek az együtt vagy karbantartási terápiaként történő felhasználását 1 kezelési kezelést kell tekinteni.
• A kiindulási vagy ≤ 1. fokozatú súlyosság (CTCAE V5) kiindulása a mellékhatásokból (AES), beleértve az immunrendszerrel kapcsolatos káros eseményeket (IRAE), bármely korábbi kezeléshez kapcsolódó (pl. A kortikoszteroid fiziológiai pótlása). Alacsony fokú vagy ellenőrzött toxicitások, például alopecia, ≤ 2. fokozatú hypomagnesemia, ≤ 2. fokozatú neuropathia megengedett)
• A betegeknek olyan betegséggel kell járniuk, amelyet nem lehet kezelni a helyi terápiával.
• Mérhető betegség a RECIST által 1.1.
• Legalább 18 éves.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2.

• Normál csontvelő és szerv működése 14 napon belül a vizsgálati kezelés első adagját megelőzően, az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 k/cumm granulocita kolónia-stimuláló faktor-támogatás nélkül a szűrési laboratóriumi minta gyűjtésétől számított 2 héten belül.
  • Vérlemezkék ≥ 100 k/cumm) transzfúzió nélkül, a szűrő laboratóriumi minta gyűjtésétől számított 2 héten belül.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl transzfúzió nélkül 2 héten belül a laboratóriumi minta beszedésétől.
  • Teljes bilirubin ≤ 1,5 x IULN (Gilbert -kórban szenvedő betegek esetében ≤ 3 x uln).
  • Alanin -aminotranszferáz (ALT), aszpartát -aminotranszferáz (AST) és lúgos foszfatáz (ALP) ≤ 3 x uln. A dokumentált csont metasztázisú alp ≤ 5 x uln esetében. A szérum kreatinin <1,5 x uln vagy kiszámított vagy mért kreatinin-clearance ≥ 40 ml/perc (Cockcroft-Gault egyenlet felhasználásával)
  • INR ≤ 1,5 x IULN
  • APTT ≤ 1,2 x IULN
  • Vizeletfehérje-kreatinin arány (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• A gyermekhordozó potenciállal rendelkező női alanyok nem lehetnek terhesnek a szűrés során. A női alanyokat gyermekkori potenciállal kell tekinteni, kivéve, ha a következő kritériumok valamelyike ​​teljesül: állandó sterilizáció (hiszterektómia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzális státus (12 hónapos amenorrhea-ban definiálva egy 45 évig> 45 évesnél idősebb nőnél. életkor más biológiai vagy élettani okok hiányában. Ezen túlmenően az 55 éves korú nőstényeknek szérum tüszővel stimuláló hormon [FSH] szint> 40 MIU/ml-rel kell rendelkezniük, hogy megerősítsék a menopauza). Megjegyzés: A dokumentáció magában foglalhatja az orvosi nyilvántartások, az orvosi vizsgálat vagy a kórtörténeti interjúk áttekintését a tanulmányi helyszíni személyzet által. Ha a beteg terhessé válik, vagy gyanúja van a terhességnek, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, a kezelő orvosot azonnal tájékoztatni kell.
• A zanzalintinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása ismeretlen. Ezért és mivel a kemoterápiás szerekről ismert, hogy teratogén, a gyermekhordozó potenciállal rendelkező betegeknek meg kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy gát módszer a fogamzásgátló, absztinencia), a tanulmányi belépés előtt és 186 nappal a zanzalintinib vagy az utolsó adag után. Paklitaxel a gyermekhordozó potenciállal rendelkező nők számára (WOCBP). További fogamzásgátló módszer, például gát módszer (pl. Condom) szükséges. Ezenkívül a nőknek megállapodniuk kell abban, hogy nem adományozzanak tojást (OVA, petesejtek) a szaporodás céljából ugyanabban az időszakban.
• Képesség megérteni és hajlandó aláírni egy IRB által jóváhagyott, írásbeli tájékozott hozzájárulási dokumentumot. A jogilag felhatalmazott képviselők aláírhatják és tájékozott beleegyezést adhatnak a tanulmányi résztvevők nevében.

Kizárási kritériumok:

• Bármely korábbi kezelés zanzalintinib -vel
• Az egyéb rosszindulatú daganatok története, a rosszindulatú daganatok kivételével, amelyeknél az összes kezelés legalább 2 évvel a regisztráció előtt befejeződött, és a betegnek nincs bizonyítéka a betegségről.
• Bármely típusú kis molekula -kináz -inhibitor (beleértve a vizsgálati kináz inhibitorot) kézhezvétele 2 héten belül a vizsgálati kezelés első dózisát megelőzően, vagy bármilyen korábbi kezeléssel bármilyen tirozin -kináz -inhibitorral (TKI).
• Bármely más (nem tanulmányi) citotoxikus kemoterápia, sugárzás, célzott kezelés vagy immunterápia (beleértve a vizsgálatokat) kézhezvétele a vizsgálati kezelés megkezdésétől számított 4 héten belül.
• Bármely más vizsgálati ügynök kézhezvétele, vagy a vizsgálati kezelés megkezdésétől számított 4 héten belül kapott vizsgálati szert.
• A csont metasztázisának sugárterápiája 2 héten belül, bármilyen más sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 héten belül. A korábbi sugárterápia miatt klinikailag releváns folyamatos szövődményekkel rendelkező alanyok nem jogosultak.
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya -epidurális betegség, kivéve, ha megfelelően kezelik a sugárterápiát és/vagy műtétet (beleértve a radio -sebezést), és legalább 4 hétig stabilan kezelik a vizsgálati kezelés első adagját. Megjegyzés: A támogatható alanyoknak neurológiai szempontból tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid kezelés nélkül a beiratkozáskor. Megjegyzés: A koponya elváltozások alapja megengedett a dural vagy az agyi parenhimális részvétel végleges bizonyítéka nélkül.

• Egyidejűleg antikoaguláció orális antikoagulánsokkal (pl. Warfarin, közvetlen trombin -gátlók) és vérlemezke -gátlókkal (pl. Clopidogrel).

  • A megengedett antikoagulánsok a következők:

    • Az alacsony dózisú aszpirin profilaktikus felhasználása a kardio-védelemhez (helyi alkalmazandó iránymutatásokonként) és alacsony dózisú alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH).
    • LMWH terápiás dózisai vagy antikoaguláció közvetlen Xa faktor -gátlókkal, rivaroxaban, edoxaban vagy apixaban, ismert agyi metasztázisok nélkül, akiknél az antikoaguláns stabil dózisú a vizsgálat első adagja előtt, klinikailag szignifikáns vérzéses komplikációk nélkül az első dózis antikoagulációs kezelési rendszer. MEGJEGYZÉS: Az alanyoknak 3 napon belül vagy 5 felezési idő alatt meg kell szüntetniük az orális antikoagulánsokat, mielőtt a vizsgálati kezelés első adagja van, attól függően, hogy melyik hosszabb.
• Bármely kiegészítő gyógyszer (pl. Gyógynövény -kiegészítők vagy hagyományos kínai gyógyszerek) a vizsgált betegség kezelésére 2 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.

• A témában ellenőrizetlen, jelentősen bekövetkezett betegség vagy közelmúltbeli betegség van, ideértve, de nem kizárólag, a következő feltételeket:

  • Instabil vagy romló kardiovaszkuláris rendellenességek:

    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztály, 2. osztály vagy magasabb, instabil angina pectoris, new-off-os angina, komoly szívritmuszia (pl. Vállalati csapda, kamrai fibrilláció, torsades de pointes).
    • A tartós vérnyomásnak (BP) definiált, nem vizsgált hipertónia> 140 mm Hg szisztolés vagy> 90 mm Hg diasztolésként határozható meg az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.
    • A stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás támadást [TIA]), a miokardiális infarktust vagy más klinikailag szignifikáns artériás thrombotikus és/vagy ischaemiás eseményt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül.
    • Pulmonálisembólia (PE) vagy mélyvénás trombózis (DVT) vagy korábbi klinikailag szignifikáns vénás események 3 hónapon belül a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül. Megjegyzés: A DVT diagnosztizálásával rendelkező alanyok 6 hónapon belül megengedettek, ha a szűrés során a tünetmentes és stabil, és legalább egy hétig stabil dózisú antikoaguláns dózissal rendelkeznek, mielőtt a vizsgálati kezelés első adagja klinikailag szignifikáns vérzéses szövődmények nélkül az antikoagulációs rendből származik. Megjegyzés: Azoknak az alanyoknak, akiknek nem igényelnek előzetes antikoagulációs terápiát, jogosultak lehetnek, de a fő kutatónak meg kell vitatnia és jóváhagynia.
    • A miokarditisz korábbi története.

  • Gyomor -bélrendszeri (GI) rendellenességek, ideértve a perforáció vagy a fistula képződésének magas kockázatával járó rendellenességeket:

    • A külső zsigerekből betolakodó daganatok a GI-traktusba betolakodnak
    • Aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség, divertikulitisz, kolecisztitisz, tüneti kolangitisz vagy appendicitis, vagy akut pancreatitis
    • A bél, a gyomor kimenet vagy a hasnyálmirigy vagy az epevezeték akut obstrukciója az első adagot megelőző 6 hónapon belül, kivéve, ha az obstrukció oka véglegesen kezelhető, és az alany tünetmentes
    • Hasi fistula, gyomor-bél perforáció, bél obstrukció vagy intraabdominális tályog az első adagot megelőző 6 hónapon belül. Megjegyzés: Az intraabdominális tályog teljes gyógyulását meg kell erősíteni a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
    • Ismert gyomor- vagy nyelőcső varicák
    • Ascites, pleurális effúzió vagy perikardiális folyadék, amely az elmúlt 4 hétben vízelvezetést igényel
    • Ha tolerálják a PO -t, akkor a vékonybél obstrukciója beilleszthető.
• Klinikailag szignifikáns hematuria, hematemesis vagy hemoptízis> 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörös vér, vagy a szignifikáns vérzés más kórtörténetében (pl. Pulmonális vérzés) 12 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Tüneti kavitáló pulmonális lézió (ek) vagy endobronchialis betegség (tünetmentes vagy sugárzott léziók megengedett).
• A nagyobb véredényt inváziós sérülések, ideértve, de nem kizárólag, az alacsonyabb vena cava, a tüdő artériát vagy az aortát.

• Egyéb klinikailag szignifikáns rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos tanulmányi részvételt.

  • A szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés. Megjegyzés: A profilaktikus antimikrobiális kezelések (antibiotikumok, antimycotic, antivirális) megengedettek.
  • Ismert fertőzés akut vagy krónikus hepatitis B vagy C-vel, az ismert humán immunhiány vírussal (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) -hez kapcsolódó betegséggel, kivéve a következő kritériumok mindegyikét: (1) stabil anti-retrovirális terápián; (2) CD4+ T sejtszám ≥ 200/µl; és (3) nem észlelhető vírusterhelés. Megjegyzés: A HIV -tesztelést a szűréskor végezzük, ha és a helyi szabályozás előírása szerint. Megjegyzés: Ahhoz, hogy a jogosult legyen, a CYP -gátlókat (pl. Zidovudin, ritonavir, kobicistat, didanosint) vagy CYP3 induktorokat (Efavirenz) szedő résztvevők eltérő kezelési rendre kell váltaniuk, amelyek 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt nem veszik figyelembe ezeket a gyógyszereket. Az első adag előtt legalább 4 hétig be kell fogadni az ant-retrovirális terápiákat (ART). Megjegyzés: A CD4+ T -sejtek számát és a vírusterhelést a helyi egészségügyi szolgáltató a gondozás szabványa szerint figyeli.
  • Súlyos gyógyító seb/fekély/csont törés. Megjegyzés: A nem gyógyító sebek vagy fekélyek megengedettek, ha a daganatokkal összefüggő bőrkárosodások miatt.
  • Malabsorpciós szindróma.
  • Farmakológiai szempontból nem kompenzált, tüneti hypothyreosis.
  • Mérsékelt vagy súlyos májkárosodás (gyermek-pugh b vagy c).
  • Hemodialízis vagy peritoneális dialízis követelménye.
  • A szilárd szerv vagy az allogén őssejt -transzplantáció története.
• Fontos műtét a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 8 héten belül. Korábbi laparoszkópos műtétek (IE nephrectomia) 4 héten belül a vizsgálati kezelés első adagját megelőzően. Kisebb műtét (pl. Egyszerű kivágás, fogkivonás) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 5 napon belül. A fő vagy kisebb műtétből a teljes sebgyógyulásnak legalább a vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell történnie. Megjegyzés: A korábbi műtéti eljárásokból, beleértve a biopsziákból származó klinikailag releváns szövődményekkel rendelkező betegeket nem jogosultak.
• A Fridericia Formula (QTCF) által kiszámított QT intervallum (QTCF)> 480 ms az elektrokardiogram (EKG) 14 napon belüli első adagja előtt. Megjegyzés: A három példányos EKG -értékelést végezzük, és a QTCF e három egymást követő eredményének átlaga felhasználható a jogosultság meghatározására.
• A pszichiátriai betegségek története, amely valószínűleg befolyásolja a protokoll követelményeinek való megfelelés vagy tájékozott beleegyezés megadását.
• Terhes vagy szoptató nőstények.
• Képtelen a tabletták lenyelésére vagy szuszpenzió szájon át vagy nasogasztrikus (NG) vagy gastrostomy (PEG) csővel.
• Korábban azonosított allergiát vagy túlérzékenységet a vizsgálati kezelési készítmények komponenseivel szemben.
• Egy másik rosszindulatú daganat, amely aktív terápiát igényel, és a kutató véleménye szerint a vizsgálati termékre adott válasz radiológiai értékeléseinek megfigyelését, a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 éven belül, a felületes bőrrák vagy a lokalizált, alacsony fokú daganatok kivételével Gyógyítva és nem kezelt szisztémás kezeléssel.
• Más feltételek, amelyek a kutató véleménye szerint veszélyeztetik a beteg biztonságát vagy a beteg képességét a vizsgálat befejezésére.