Dissection génomique multidimensionnelle du syndrome du chromosome anneau 14

Le syndrome du chromosome 14 [R (14) S] est un trouble génétique rare principalement caractérisé par des troubles neurodéveloppementaux complexes et graves, allant de la déficience intellectuelle au comportement agressif / hyperactif et à l'épilepsie résistante au médicament. En effet, l'épilepsie est le défi clinique le plus important en R (14) S, avec une énorme difficulté à contrôler les crises graves et un fort besoin de traitements innovants et efficaces. La médecine de précision pour les patients de R (14) serait grandement facilitée par la connaissance de gènes spécifiques impliqués dans la pathogenèse. However, the pathophysiology of r(14)S is still largely unknown, and the identification of genotype/phenotype correlations is complicated by the co-occurrence of chromosome 14 rearrangements and the unknown degree of r(14) mosaicism in tissues most relevant to the maladie. D'une part, des suppressions de différentes tailles, de quelques centaines de KB à plusieurs MB, se trouvent souvent dans la région du terminal 14Q. Ce sont une explication improbable de la gravité et de l'expressivité de la maladie de R (14), car il a été observé que les porteurs de suppressions linéaires similaires de chromosome 14Q souffrent rarement d'épilepsie. D'un autre côté, l'instabilité du cycle peut favoriser une monosomie accrue du chromosome 14 dans les zones liées au cerveau liées à l'épilepsie (elle est d'environ 20% dans le sang périphérique).

Une autre hypothèse fascinante est que le mécanisme et l'expressivité de la maladie de R (14) sont entraînés principalement par la perturbation de la conformation du chromosome 14 et du positionnement dans le noyau causé par sa circularisation, avec des effets dramatiques sur les interactions physiologiques entre les loci génétiques et, par conséquent, sur le gène réglementation. Cette idée ravive une question non résolue dans les troubles cytogénétiques, si l'anomalie chromosomique elle-même produit un phénotype clinique au-delà des effets pathogènes du dosage du gène modifié. Les anneaux peuvent se former à partir de n'importe quel chromosome, et la plupart des syndromes anneaux partagent des phénotypes cliniques largement similaires. L'épilepsie sévère, par exemple, a été décrite dans les syndromes R (7), R (17), R (18), R (20), R (21) et R (22) en plus de R (14) s. Cette observation suggère que la présence d'une boucle dans le noyau peut elle-même perturber l'équilibre de l'expression des gènes.