Multidimensionel genomisk dissektion af ringkromosom 14 syndrom

Kromosom 14 Ring syndrom [R (14) S] er en sjælden genetisk lidelse, der hovedsageligt er kendetegnet ved komplekse og alvorlige neuroudviklingsforstyrrelser, der spænder fra intellektuel handicap til aggressiv/hyperaktiv adfærd og medikamentresistent epilepsi. Faktisk er epilepsi den vigtigste kliniske udfordring i R (14) S, med enorme vanskeligheder med at kontrollere alvorlige anfald og et stærkt behov for innovative og effektive behandlinger. Præcisionsmedicin for R (14) s patienter ville blive lettet ved viden om specifikke gener involveret i patogenese. Imidlertid er patofysiologien af ​​R (14) S stadig stort set ukendt, og identifikationen af ​​genotype/fænotype-korrelationer er kompliceret af co-forekomsten af ​​kromosom 14 omarrangementer og den ukendte grad af R (14) mosaik i væv, der er mest relevant for den sygdom. På den ene side findes sletninger af forskellige størrelser, fra et par hundrede KBS til flere MBS, ofte i terminal 14q -regionen. Dette er en usandsynlig forklaring på sværhedsgraden og udtryksevnen ved R (14) sygdom, da det er blevet observeret, at bærere af lignende lineære deletioner af kromosom 14q sjældent lider af epilepsi. På den anden side kan ring-ustabilitet fremme øget monosomi af kromosom 14 i epilepsi-relaterede områder af hjernen (det er ca. 20% i perifert blod).

En anden fascinerende hypotese er, at mekanismen og ekspressiviteten af ​​R (14) sygdom primært drives af forstyrrelsen af ​​kromosom 14 konformation og placering inden for kernen forårsaget af dens cirkularisering, med dramatiske effekter på fysiologiske interaktioner mellem genetisk loci og følgelig på genet regulering. Denne idé genopliver et uopløst spørgsmål ved cytogenetiske lidelser, om den kromosomale abnormitet i sig selv producerer en klinisk fænotype ud over de patogene virkninger af den ændrede gendosis. Ringe kan dannes fra ethvert kromosom, og de fleste ringsyndromer deler stort set lignende kliniske fænotyper. Alvorlig epilepsi er for eksempel beskrevet i R (7), R (17), R (18), R (20), R (21) og R (22) syndromer ud over R (14) s. Denne observation antyder, at tilstedeværelsen af ​​en løkke i kernen selv kan forstyrre balancen mellem genekspression.