Mehrdimensionale genomische Dissektion des Ringchromosoms 14-Syndroms

Das Chromosom 14-Ring-Syndrom [R (14) S] ist eine seltene genetische Störung, die hauptsächlich durch komplexe und schwere neurologische Entwicklungsstörungen gekennzeichnet ist, die von geistiger Behinderung bis hin zu aggressivem/hyperaktiven Verhalten und medikamentenresistenten Epilepsie reichen. In der Tat ist Epilepsie die wichtigste klinische Herausforderung in R (14) S mit enormen Schwierigkeiten bei der Kontrolle schwerer Anfälle und einem starken Bedarf an innovativen und wirksamen Behandlungen. Präzisionsmedizin für R (14) -Patienten werden durch das Wissen über bestimmte Gene, die an der Pathogenese beteiligt sind, erheblich erleichtert. Die Pathophysiologie von R (14) S ist jedoch noch weitgehend unbekannt, und die Identifizierung von Genotyp-/Phänotyp-Korrelationen wird durch das Ko-Auftreten von Chromosom 14-Umlagerungen und den unbekannten Grad von R (14) Mosaikismus in Geweben in den relevantesten für die am meisten relevanten Ablagerungen kompliziert Krankheit. Einerseits werden Löschungen verschiedener Größen, von einigen hundert kbs bis zu mehreren MBs, häufig im terminalen 14q -Bereich gefunden. Dies ist eine unwahrscheinliche Erklärung für die Schwere und Ausdruckskraft von R (14) -Rehne, da beobachtet wurde, dass Träger ähnlicher linearer Deletionen von Chromosom 14Q selten an Epilepsie leiden. Andererseits kann die Ringinstabilität eine erhöhte Monosomie von Chromosom 14 in Epilepsie-verwandten Bereichen des Gehirns fördern (es ist etwa 20% im peripheren Blut).

Eine weitere faszinierende Hypothese ist, dass der Mechanismus und die Expressivität von R (14) Krankheit hauptsächlich durch die Störung der Konformation und Positionierung von Chromosom 14 innerhalb des Kerns durch seine Kreislaufgründung mit dramatischen Wirkungen auf physiologische Wechselwirkungen zwischen genetischen Loci und folglich auf das Gen getrieben werden Regulierung. Diese Idee belebt eine ungelöste Frage bei zytogenetischen Störungen, ob die chromosomale Anomalie selbst einen klinischen Phänotyp erzeugt, der über die pathogenen Wirkungen der veränderten Gendosis hinausgeht. Ringe können sich aus jedem Chromosom bilden, und die meisten Ring -Syndrome haben weitgehend ähnliche klinische Phänotypen. Eine schwere Epilepsie wurde beispielsweise in R (7), R (17), R (18), R (20), R (21) und R (22) beschrieben, zusätzlich zu R (14) S. Diese Beobachtung legt nahe, dass das Vorhandensein einer Schleife im Kern selbst das Gleichgewicht der Genexpression stören kann.