Multidimenzionální genomická disekce syndromu kruhového chromozomu 14

Syndrom chromozomu 14 Ring [R (14) S] je vzácná genetická porucha charakterizovaná hlavně složitými a závažnými neurodevelopmentálními poruchami, od intelektuálního postižení po agresivní/hyperaktivní chování a epilepsii rezistentní na drogy. Epilepsie je ve skutečnosti nejdůležitější klinickou výzvou v R (14), s obrovskými obtížemi při kontrole závažných záchvatů a silnou potřebou inovativní a účinné léčby. Precizní medicína pro pacienty s R (14) by byla velmi usnadněna znalostí specifických genů zapojených do patogeneze. Patofyziologie R (14) S je však stále do značné míry neznámá a identifikace korelací genotypu/fenotypu je však komplikována společnou výskytem přeuspořádání chromozomu 14 a neznámým stupněm mozaiky R (14) v tkáních nejdůležitější pro tkáně pro tkáně nejdůležitější pro tkáně pro tkáně nejdůležitější pro tkáně pro tkáně v tkání choroba. Na jedné straně se v oblasti terminálu 14Q často vyskytují delece různých velikostí, od několika stovek KB až po několik MB. Jedná se o nepravděpodobné vysvětlení závažnosti a expresivity onemocnění R (14), protože bylo pozorováno, že nosiče podobných lineárních delecí chromozomu 14Q zřídka trpí epilepsií. Na druhé straně nestabilita kruhu může podporovat zvýšenou monosomii chromozomu 14 v oblastech mozku souvisejících s epilepsií (je to asi 20% v periferní krvi).

Další fascinující hypotéza je, že mechanismus a expresivita onemocnění R (14) jsou poháněny především narušením konformace a umístění chromozomu 14 v jádru způsobené jeho cirkularizací, s dramatickými účinky na fyziologické interakce mezi genetickými loci a následně na genu na genu regulace. Tato myšlenka oživuje nevyřešenou otázku u cytogenetických poruch, zda samotná chromozomální abnormalita produkuje klinický fenotyp nad patogenní účinky změněné dávky genu. Prsteny se mohou tvořit z jakéhokoli chromozomu a většina prstencových syndromů sdílí převážně podobné klinické fenotypy. Například těžká epilepsie byla popsána v R (7), R (17), R (18), R (20), R (21) a R (22) kromě R (14) s. Toto pozorování naznačuje, že přítomnost smyčky v jádru může samotná narušit rovnováhu exprese genu.