Disección genómica multidimensional del síndrome del cromosoma del anillo 14

El síndrome del anillo del cromosoma 14 [R (14) S] es un trastorno genético raro que se caracteriza principalmente por trastornos de desarrollo neurológico complejos y graves, que van desde la discapacidad intelectual hasta el comportamiento agresivo/hiperactivo y la epilepsia resistente a los fármacos. De hecho, la epilepsia es el desafío clínico más importante en R (14) S, con una enorme dificultad para controlar las convulsiones severas y una fuerte necesidad de tratamientos innovadores y efectivos. La medicina de precisión para los pacientes R (14) S se facilitaría enormemente por el conocimiento de genes específicos involucrados en la patogénesis. Sin embargo, la fisiopatología de R (14) S todavía se desconoce en gran medida, y la identificación de las correlaciones de genotipo/fenotipo se complica por la concurrencia de los reordenamientos del cromosoma 14 y el grado desconocido de mosaicismo de R (14) en los tejidos más relevantes para enfermedad. Por un lado, a menudo se encuentran deleciones de diferentes tamaños, desde unos pocos cientos de KB hasta varios MB, en la región terminal 14Q. Estas son una explicación poco probable para la gravedad y la expresividad de la enfermedad R (14), ya que se ha observado que los portadores de deleciones lineales similares del cromosoma 14Q rara vez sufren de epilepsia. Por otro lado, la inestabilidad del anillo puede promover una mayor monosomía del cromosoma 14 en las áreas del cerebro relacionadas con la epilepsia (es aproximadamente el 20% en la sangre periférica).

Otra hipótesis fascinante es que el mecanismo y la expresividad de la enfermedad R (14) se impulsan principalmente por la interrupción de la conformación y el posicionamiento del cromosoma 14 dentro del núcleo causado por su circularización, con efectos dramáticos sobre las interacciones fisiológicas entre los loci genéticos y, en consecuencia, en el gen, en el gen. regulación. Esta idea revive una pregunta no resuelta en los trastornos citogenéticos, si la anormalidad cromosómica en sí misma produce un fenotipo clínico más allá de los efectos patógenos de la dosis del gen alterada. Los anillos pueden formarse a partir de cualquier cromosoma, y ​​la mayoría de los síndromes de anillo comparten fenotipos clínicos en gran medida similares. La epilepsia severa, por ejemplo, se ha descrito en R (7), R (17), R (18), R (20), R (21) y R (22) Síndromes además de R (14) s. Esta observación sugiere que la presencia de un bucle dentro del núcleo puede interrumpir el equilibrio de la expresión génica.